Supercomputere designer næste generation af antibiotika i kampen mod resistens

Antibiotikaresistens er ifølge mange forskere og læger fremtidens helt store sundhedsmæssige udfordring. Bakterielle infektioner, som i dag kan behandles med en hurtig antibiotikakur, kan blive resistente, så folk vil dø som følge af noget så simpelt som en lungebetændelse, urinvejsinfektion eller en mindre operation.

Der er med andre ord behov for udvikling af flere antibiotika, der kan tage kampen op mod bakteriernes resistens. Problemet er blot, at der ikke er mange penge i at udvikle antibiotika, og flere af de største lægemiddelproducenter har da også helt droppet forsøget. Det gælder blandt andet Bristol Myers Squibb og AstraZeneca. Derfor er der også kun udviklet ganske få nye former for antibiotika inden for de seneste årtier.

Det er spændende, men det er baseret på, at deres forventninger stemmer overens med virkeligheden, og det mangler vi stadig at se beviser på

Niels Frimodt-Møller, professor og overlæge, Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, Diagnostisk Center, Rigshospitalet

En anden mulighed er at justere en smule på de antibiotika, vi allerede har. Det kan man gøre ved hjælp af supercomputere, og det er netop, hvad forskere fra blandt andet Max Planck Institute i Tyskland har gjort i et nyt studie, der er blevet præsenteret i PNAS.

I studiet viser forskerne, at de ved hjælp af supercomputere kan finde ud af, hvordan de kan ændre en lille smule på den kemiske struktur af et antibiotikum, som bakterier allerede har udviklet resistens imod. Da forskerne efterfølgende gjorde med antibiotikummet, som supercomputeren foreslog, virkede det ikke bare igen mod de resistente bakterier. Det var blevet 56 gange mere effektivt end de to øverste antibiotika på WHO’s liste over essentielle former for medicin.

Derudover virkede antibiotikummet mod både Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, og Escherichia coli, der er de tre øverste bakterier på WHO’s liste over bakterier, som verdenssundhedsorganisationen er særligt bekymrede for, når det gælder udvikling af antibiotikaresistens.

»Hvis computere kan slå verdensmesteren i skak, kan jeg ikke se, hvorfor computere ikke også skal kunne slå bakterierne,« siger en af forskerne bag studiet, seniorforsker Gerhard Koenig fra University of Portsmouth, til News Medical.

Udviklede antibiotikum på to uger

I studiet, der også har en nobelprisvinder i form af professor Ada Yonath fra israelske Weizmann Institute på forfatterlisten, har forskerne erkendt, at det er både svært og dyrt at designe antibiotika fra scratch. For det første skal man identificere et mål på bakterierne, som er essentielt for deres overlevelse, og for det andet skal man gerne finde på en bred vifte af bakterier, så antibiotikummet kan virke mod flere end bare én type bakterier. Derudover tager det helt generelt meget længere tid at udvikle og få godkendt et antibiotikum, end det tager bakterier at udvikle resistens imod det. Vi er med andre ord hele tiden på bagkant.

I stedet for at komme ud i den øvelse har forskerne bag det nye studie taget udgangspunkt i et allerede eksisterende macrolid-antibiotikum, som de ønskede at gøre bakterier følsomme over for igen.

Forskerne udviklede en strategi, hvor en supercomputer simulerede mange forskellige aspekter af et gendesign af antibiotikummet og sideløbende vurderede, hvor effektive alle tænkelige designs ville være i forhold til at slå bakterier ihjel.

Supercomputeren analyserede blandt andet på, hvor godt de forskellige afarter af macrolid-antibiotikummet var til at trænge ind gennem bakteriernes cellemembran, hvor vandopløselige de var, og hvor effektivt de blokerede for bakteriernes produktion af proteiner.

Computerarbejdet tog lidt over to uger og blev udført på en af Europas kraftigste supercomputere på Max Planck Institute.

Supercomputer viser vejen

Da forskerne efterfølgende designede det antibiotikum, som supercomputeren havde fundet frem til som det mest effektive i forhold til at slå bakterier ihjel, fandt de, at computeren faktisk var rigtig god til at regne sig frem til, hvordan man med få ændringer i den molekylære opbygning af antibiotikummet kunne genaktivere dets potens over for de resistente bakterier.

De små ændringer resulterede i, at antibiotikummet blev mere opløseligt, mere tilgængeligt over for bakterierne og udviste større affinitet i forhold til at binde til bakteriernes ribosomer, der er ansvarlige for at oversætte den genetiske kode til proteiner.

Det er en ekstremt potent teknologi. Det er også nødvendigt, for det er kun et spørgsmål om tid, før bakterierne vil udvikle modstrategier mod vores modstrategier og blive resistente over for de nye former for antibiotika

Gerhard Koenig, seniorforsker, ­University of Portsmouth

Antibiotikummet var som sagt 56 gange mere effektivt i forhold til at slå resistente bakterier ihjel sammenlignet med behandling af de samme bakterier med telithromycin. Det vil sige, at forskerne skulle bruge 56 gange så lidt antibiotikum for at få den samme dræbende effekt. Specielt når forskerne kombinerede antibiotikummet med colistin, havde Acinetobacter baumannii, ­Pseudomonas aeruginosa, og Escherichia coli ikke en chance.

»Ved at bruge computere kan vi gøre udviklingen af nye varianter af antibiotika hurtigere og billigere. Det er en ekstremt potent teknologi. Det er også nødvendigt, for det er kun et spørgsmål om tid, før bakterierne vil udvikle modstrategier mod vores modstrategier og blive resistente over for de nye former for antibiotika. Derfor har vi behov for hele tiden at blive ved med at studere mekanismerne bag bakteriel resistens og udvikle nye afledede antibiotikavarianter i forhold til det,« siger Gerhard Koenig.

Niels Frimodt-Møller er professor og overlæge på Klinisk Mikrobiologisk Afdeling, Diagnostisk Center, Rigshospitalet, og en af Danmarks førende eksperter, når det kommer til antibiotikaresistens. Ifølge ham er det en interessant tilgang at bruge supercomputere til at indskrænke antallet af potentielle antibiotika til videre undersøgelser. Han vil dog gerne se dem brugt på andet end bakterier, før han har tænkt sig at hæve armene over hovedet.

»Det er spændende, men det er baseret på, at deres forventninger stemmer overens med virkeligheden, og det mangler vi stadig at se beviser på. Vi har desværre førhen set en del eksempler på, at antimikrobielle peptider så fantastisk effektive ud i laboratoriet, men at de så senere hen slog mus ihjel eller gjorde dem meget syge ved første indsprøjtning. Det skal forskerne vise, at deres gendesign af et antibiotikum ikke gør,« siger Niels Frimodt-Møller.