Disse genetiske varianter giver hoste ved behandling med ACE-hæmmere

For 200.000 danskere er ACE-hæmmere en del af hverdagen og et vigtigt lægemiddel til at holde styr på forhøjet blodtryk, nyresygdom eller hjertesvigt.

Vi har nu vist, at man ved hjælp af en blodprøve kan forudse, om patienterne er i risiko for at få bivirkninger af medicinen, og dermed kan patienterne undgå den behandling, som de formentlig ikke kan tåle

Henning Bundgaard, professor, Københavns Universitet

ACE-hæmmere er dog ikke et lægemiddel til alle, idet omkring 25 pct. af alle, der kommer i behandling med lægemidlet, stopper igen – primært på grund af bivirkninger.

En af de mest almindelige former for bivirkninger til ACE-hæmmere er voldsomt generende natlig hoste, som får mange til at kaste ACE-hæmmerne i skraldespanden og skifte til et alternativ.

Heldigvis findes der mange gode alternativer til ACE-hæmmere, men mange havde sikkert gerne været foruden først at skulle gennem både gradvis øgning af dosis og bivirkninger med lægemidlet.

Netop det scenarie kan formentlig blive muligt i fremtiden, efter danske forskere har identificeret syv steder på genomet associeret med natlig hoste som bivirkning til behandling med ACE-hæmmere.

En simpel gentest kan afsløre, om personer har genetisk variation et eller flere af disse steder på genomet og derfor bør springe ACE-hæmmerne over og fra start begynde i behandling med et alternativ, for eksempel angiotensin II-receptorblokkere.

»Som læger vil vi gerne have mulighed for at kunne forudsige, hvem der har fuld gavn af behandling med givne lægemidler, og hvem der overvejende får bivirkninger. På den måde kan vi undgå at give behandling til personer, der alligevel er nødt til at droppe behandlingen igen på grund af netop bivirkningerne. Ved at identificere den genetiske risiko for hoste ved behandling med ACE-hæmmere åbner vi nu op for en mulighed for at pege på risikopersoner og allerede fra start starte dem i en anden behandling,« fortæller en af forskerne bag opdagelsen, læge og postdoc Jonas Ghouse fra BRIDGE-programmet, som er et samarbejde mellem Københavns Universitet og Hjertecentret på Rigshospitalet.

Forskningen er offentliggjort i European Heart Journal.

Undersøgt registerdata fra tre lande

I studiet har forskerne lavet en stor registerundersøgelse med data fra Danmark, Storbritannien og Island.

Data stammer fra de respektive landes lægemiddelstatistikregistre, og heri kunne forskerne identificere personer, som først var startet i behandling med en ACE-hæmmer, men senere skiftede til behandling med angiotensin II-receptorblokkere.

Forskerne antog, at personerne var skiftet fra den ene behandling til den anden på grund af bivirkninger, og her er natlig hoste den allerhyppigste forekommende bivirkning.

For alle personerne i studiet havde forskerne en genomisk kortlægning, så de kunne identificere forskelle i det genomiske landskab mellem personer, der skiftede lægemiddel, sammenlignet med personer, der forblev i behandling med ACE-hæmmere.

I alt har forskerne kigget på data fra 34.000 personer, som skiftede behandling, og 44.000 personer, som ikke skiftede behandling.

Syv steder disponerer for hoste

Resultatet af undersøgelsen afslører, at variationer i generne syv steder på genomet er associeret med øget risiko for at skifte fra ACE-hæmmerbehandling til behandling med angiotensin II-receptorblokkere – formentlig på grund af generende natlig hoste.

Forskerne holdt derefter de fundne steder på genomet op imod fundet fra et amerikansk studie, der helt specifikt havde kigget på natlig hoste som bivirkning til behandling med ACE-hæmmere hos 1.600 personer.

I sammenligningen fandt forskerne, at der var overlap i fem af de fundne steder på genomet.

De syv områder, som de danske forskere har identificeret, er blandt andet involveret i ionkanaler, som er særligt udtrykt i nerverne, og som i halsen stimulerer til hoste. Andre gener koder for enzymet endopeptidase, som nedbryder proteinet bradykinin, der ligeledes er involveret i hostepatofysiologien.

»De fundne gener har en biologisk plausibel rolle, som passer godt med, at de er involveret i øget risiko for hoste,« forklarer Jonas Ghouse.

Udviklet risikoscore for ACE-hæmmerhoste

Med de genomiske data i hånden lavede forskerne en polygenetisk risikoscore for hoste som bivirkning til behandling med ACE-hæmmere.

Her kunne de se, at personer blandt de øverste 20 pct. i risikoscore havde dobbelt så høj risiko for at udvikle ACE-hæmmerrelateret hoste.

Risikoscoren kan bestemmes direkte på en genundersøgelse foretaget på en blodprøve.

»For patienterne er bivirkninger som for eksempel hoste meget generende, og hvis patienter får hævelse i halsen (angioødem, red.) som bivirkning til ACE-hæmmere, kan det endda være farligt. Vi har nu vist, at man ved hjælp af en blodprøve kan forudse, om patienterne er i risiko for at få bivirkninger af medicinen, og dermed kan patienterne undgå den behandling, som de formentlig ikke kan tåle,« fortæller en anden af forskerne bag studiet, Henning Bundgaard, der er professor ved Københavns Universitet og overlæge ved Afdeling for Hjertesygdomme på Rigshospitalet.

Behov for stor genomkortlægning

Selvom forskerne nu har identificeret de relevante steder på genomet, har lavet en risikoscore og som sådan er i stand til at fortælle den enkelte person, om han eller hun bør starte i behandling med en ACE-hæmmer eller et andet lægemiddel, er de ikke helt i mål endnu.

Jonas Ghouse fortæller, at før det bliver relevant at tilbyde denne form for personaliseret valg af medicin, skal der være lettere adgang til genetiske data på den enkelte dansker.

Han ser gerne, at man får kortlagt alle danskeres genomer, så det bliver muligt for en algoritme at assistere lægen i valget af for eksempel medicin til behandling af hjertesvigt og forhøjet blodtryk.

»Alle læger skal ikke være eksperter i genetik, men det vil være rigtig godt med et støtteværktøj, som kan hjælpe læger med at afklare, om en person vil have den ønskede effekt af et givent lægemiddel eller kun vil opleve bivirkninger. Før vores opdagelse kan omsættes til klinisk brug, skal vi dokumentere fordelene ved genetisk styret valg af medicin i randomiserede kliniske undersøgelser,« siger Jonas Ghouse.