Nye lægemidler løfter barren for behandling af CLL – spørgsmålet er, om Medicinrådet godkender dem

Kommende behandlinger ved kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) viser meget lovende resultater hos allerede tungt behandlede patienter.

Det er konklusionen i to nye studier, som løfter barren for, hvad man kan forvente af en behandling til patienter med CLL.

Det ene lægemiddel, den ikke-kovalente BTK-hæmmer pirtobrutinib, er i et studie i New England Journal of Medicine forbundet med progressionsfri overlevelse på over halvandet år hos patienter, som allerede havde været i behandling med en anden BTK-hæmmer og mediant tre linjer forudgående behandling.

Det andet lægemiddel, CAR T-celleterapien lisocabtagene maraleucel, ledte i et studie i The Lancet til komplet respons eller remission hos næsten 20 pct. af patienter, som forinden havde modtaget mediant fem linjer behandling, herunder behandling med en BTK-hæmmer og en BCL-2-hæmmer.

De to resultater får overlæge ved Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet Carsten Niemann til at se lyst på fremtiden for denne patientgruppe.

»Vi er altid glade for, at der kommer nye behandlingsmuligheder til vores patienter, og resultaterne har også ledt til, at vi om lidt opstarter et stort internationalt studie (CLL18, red.), hvori vi vil undersøge effekten af at kombinere behandling med pirtobrutinib med venetoclax i første linje til denne patientpopulation. Der har været en diskussion om, hvorvidt det er for hurtigt at undersøge pirtobrutinib i første linje, men resultaterne har været så overbevisende, at vi føler, at tiden allerede nu er moden,« fortæller Carsten Niemann.

Carsten Niemann har ikke været involveret i de to omtalte forskningsarbejder.

Responsrate på næsten 75 pct.

I studiet i New England Journal of Medicine blev 317 patienter med CLL eller småcellet lymfocytært lymfom (SLL) forsøgt behandlet med pirtobrutinib.

247 af patienterne havde allerede været i behandling med en BTK-hæmmer, og 100 havde også tidligere været i behandling med en BCL-2-hæmmer som for eksempel venetoclax.

Mediant havde patienterne modtaget tre linjer behandling før inklusion i studiet.

Responsraten ved behandling med pirtobrutinib var i studiet 73,3 pct., mens den mediane progressionsfrie overlevelse var 19,6 mdr.

Problemet er, at for at CAR T skal virke, skal patientens egne T-celler virke godt, men CLL er netop kendetegnet ved, at T-cellerne ikke virker så godt

Carsten Niemann, overlæge, Rigshospitalet

De mest almindelige behandlingsbivirkninger var infektioner, blødninger og neutropeni.

Blot ni ud af forsøgsdeltagerne stoppede behandlingen med pirtobrutinib på grund af bivirkningerne.

Carsten Niemann hæfter sig ved det interessante i, at pirtobrutinib er en ikke-kovalent bindende BTK-hæmmer, der umiddelbart har en mere attraktiv profil end en kovalent BTK-hæmmer, som ikke giver slip igen, når den først har bundet til BTK. Det er ellers normalt et ”no-go” inden for lægemidler, der påvirker signalveje i celler, at bruge en kovalent bindende hæmmer.

»Næsten 20 mdr. progressionsfri overlevelse hos allerede tungt behandlede patienter er imponerende og lige så godt, som hvis man behandler patienter, der har været i behandling med en BTK-hæmmer, med venetoclax. Spørgsmålet er, om pirtobrutinib ikke faktisk virker bedre end andre BTK-hæmmere, og at det derfor giver mening at bringe det helt frem i behandlingsrækkefølgen. Det skal CLL18 vise,« siger Carsten Niemann.

Han uddyber, at hvis man i 2007, hvor den første BTK-hæmmer, ibrutinib, kom på markedet, allerede havde haft pirtobrutinib, havde man nok valgt at gå videre med den BTK-hæmmer i stedet, simpelthen fordi det formentlig er associeret med færre bivirkninger at hæmme BTK ikke-kovalent.

Kurerede næsten en femtedel af patienter

I studiet i The Lancet blev 117 patienter med CLL eller SLL behandlet med CAR T-celleterapien lisocabtagene maraleucel.

Patienterne havde tilbagevendt eller behandlingsrefraktær CLL og allerede været i mindst to linjer behandling, herunder behandling med en BTK-hæmmer. Mediant havde patienterne været i behandling med fem linjer.

70 patienter havde allerede været i behandling med venetoclax, men den behandling var stoppet med at virke.

Endepunktet i studiet var komplet respons eller remission.

Behandlingen ledte i undersøgelsen til komplet respons eller remission hos 18 pct. af patienterne.

Taler vi om tungt behandlede patienter med CLL, taler vi også ofte om ældre patienter, og det betyder, at toksiciteten måske gør behandlingerne uegnede til dem

Carsten Niemann, overlæge, Rigshospitalet

Ni pct. af patienterne oplevede CRS (cytokin release syndrom) i stadie tre eller under. 19 pct. oplevede neurologiske events i stadie fire (18 pct.) eller fem (én pct.).

Ud af 51 dødsfald skete 43 inden for 90 dage efter infusion med lisocabtagene maraleucel, og fem kunne relateres til bivirkningerne ved behandlingen.

I studiet konkluderer forskerne, at én enkelt infusion med lisocabtagene maraleucel var nok til at opnå et komplet respons eller remission hos næsten en femtedel af patienter med tungt behandlet CLL eller SLL, og at sikkerhedsprofilen var inden for skiven.

»Behandling med CAR T-celleterapi til patienter med CLL har længe været debatteret, fordi de allerførste forsøg viste gode resultater hos tre patienter, mens de næste forsøg ledte til, at tre patienter ud af tre døde. Problemet er, at for at CAR T skal virke, skal patientens egne T-celler virke godt, men CLL er netop kendetegnet ved, at T-cellerne ikke virker så godt. Undersøgelser har dog også vist, at hvis man har fået behandling med en BTK-hæmmer, ser det ud til, at T-cellerne fungerer bedre, og det gør, at det nu virker til, at vi har en meget effektiv cellebehandling til patienter med CLL, der allerede er tungt behandlet,« siger Carsten Niemann.

Dyre behandlinger når måske ikke ud til patienterne

På trods af de meget positive resultater fra de to studier, kommer der ifølge Carsten Niemann til at gå tid, før behandlingerne kan komme patienter til gavn.

For det første skal store fase 3-forsøg med de to behandlinger gennemføres, og så skal behandlingerne gennem den regulatoriske proces.

I sidste henseende frygter Carsten Niemann, at behandlingerne kommer til at få en tommelfinger nedad af Medicinrådet, fordi de kommer med et prisskilt med mange nuller på.

Behandling med CAR T-celleterapi er notorisk dyrt og koster i omegnen af ”et par millioner” pr. patient, mens behandling med en BTK-hæmmer koster omkring en halv mio. om året.

»Taler vi om tungt behandlede patienter med CLL, taler vi også ofte om ældre patienter, og det betyder, at toksiciteten måske gør behandlingerne uegnede til dem, og at pengene måske kan bruges bedre andre steder i sundhedsvæsnet. Men behandlingerne kan også være svaret på et udækket behov i behandlingen af patienter med CLL efter flere forudgående linjer behandling og til patienter med meget aggressive former for CLL,« siger Carsten Niemann.