Kombinationsbehandling viser lovende takter til patienter med Richter transformation

Behandlingen af patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) er i dag så god, at mange flere patienter overlever sygdommen i dag end tidligere.

Nogle patienter transformerer dog til andre former for lymfekræft (Richter transformation), enten diffust storcellet B-celle lymfom eller Hodgkins lymfom, og når patienterne gør det, bliver lægernes værktøjskasse hurtigt tom.

Ved Richter transformation mangler læger en god behandling, og selv med målrettet behandling oplever patienterne tidlig sygdomsprogression.

Nu viser et nyt studie, at behandling af denne patientgruppe med en kombination af PD-1-hæmmeren tislelizumab og BTK-hæmmeren zanubrutinib måske kan være et lys i mørket.

Man skal tidligt i gang, da man ellers risikerer, at patienterne ikke kan vente på effekten af behandlingen

Carsten Niemann, overlæge, Rigshospitalet

»I takt med at vi bliver bedre til at behandle patienter med CLL, kommer Richter transformation til at fylde mere, simpelthen fordi patienterne er i live i længere tid. Derfor har vi brug for en behandling, der er bedre end R-CHOP-kemoterapi og allogen stamcelletransplantation, og vores tyske samarbejdspartnere foreslog studiet med denne kemoterapifrie kombinationsbehandling med tislelizumab og zanubrutinib og et ambitiøst mål om at opnå en responsrate på 40 pct. Jeg var dog skeptisk til at starte med, men resultaterne har været meget bedre, end vi overhovedet havde turdet håbe på,« fortæller en af forskerne bag studiet, overlæge Carsten Niemann fra Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet i København.

Forskningen er offentliggjort i Nature Medicine.

Ikke alle kan tåle skrap behandling

I studiet har forskerne afprøvet kombinationsbehandlingen med tislelizumab og zanubrutinib på 59 patienter med Richter transformation.

Patienterne modtog først én runde af kombinationsbehandlingen, og hvis de stadig var i live og ikke havde for mange bivirkninger ved behandlingen, modtog de endnu en runde behandling tre uger senere.

48 patienter ud af 59 kunne behandles med tislelizumab og zanubrutinib begge gange og blev inkluderet i rapporteringen af resultater fra studiet, hvor patienterne fortsatte med behandlingen, så længe de havde effekt.

Den mediane alder i studiet var 67 år, og 20,8 pct. havde tidligere modtaget behandling for Richter transformation.

»11 patienter faldt fra, og det vidner om, at det er en aggressiv sygdom, og at man skal tidligt i gang, da man ellers risikerer, at patienterne ikke kan vente på effekten af behandlingen,« forklarer Carsten Niemann.

Markant bedre resultat end ventet

Resultatet af studiet viser dog, at for de 48 patienter, der modtog behandlingen i mindst de første to serier, var effekten langt bedre, end Carsten Niemann havde forventet.

58,3 pct. opnåede et respons, og heraf opnåede 18,8 pct. et komplet respons, mens 39,6 pct. opnåede et partielt respons.

Resultatet var altså langt over de 40 pct., som forskerne havde håbet på.

Lidt under halvdelen af patienterne opnåede sygdomsfri overlevelse efter ét år, mens overlevelsen var på 74,7 pct. Den mediane overlevelse var ved dataindsamling ikke mulig at beregne, da nok patienter ikke var døde.

»Det ser rigtig godt ud, og det er første gang, at man til denne gruppe patienter ser så gode resultater med en kemoterapifri behandling. Vi kan i studiet også se, at nogle patienter lever i to til tre år, uden at de har behov for yderligere behandling. Det tyder på et langvarigt respons, og så virker det faktisk, som om de patienter, der allerede havde været i behandling med en BTK-hæmmer for CLL, har lidt bedre effekt af behandlingen med tislelizumab og zanubrutinib,« siger Carsten Niemann.

En potent kombinationsbehandling

Carsten Niemann siger, at studiet peger på nogle interessante muligheder inden for behandling af Richter transformation.

Faktisk er det sådan, at en PD-1-hæmmer som tislelizumab ikke virker særligt godt til patienter med CLL.

I forbindelse med Richter transformation opstår der dog flere mutationer i generne, og det kan en PD-1-hæmmer arbejde med og gøre noget ved.

Kombinerer man så med en BTK-hæmmer, som virker i nogen grad til patienter med blandt andet diffust storcellet B-celle lymfom, ser det ud til, at man har en potent kombinationsbehandling til patienter med Richter transformation.

»Princippet for denne behandling har vi kendt til i 10 år, men det er først nu, at vi kan vise, at den virker godt til patienter med Richter transformation. Det vil også være interessant at undersøge, om behandlingen også kan have en plads i behandling af patienter med almindeligt diffust storcellet B-celle lymfom,« siger Carsten Niemann.

Behandlingen er formentlig ikke for alle

Carsten Niemann fortæller, at der i øjeblikket kører flere studier med kombinationsbehandlinger til patienter med Richter transformation, og at forskerne bag det nye studie også er i færd med at forberede endnu et forsøg, hvor de vil afprøve en kombination med tre lægemidler.

Derudover skal behandlingen også måles op imod R-CHOP som standardbehandling i et randomiseret forsøg.

Endelig fandt forskerne i deres studie tegn på, at patienter, der tydeligt mærkede symptomerne på deres sygdom, patienter med dårlig performancestatus og patienter med høje niveauer af beta 2 mikroglobulin havde dårligere gavn af behandlingen, hvilket ledte til dårligere respons og kortere overlevelse.

»Vi har stadig behov for flere undersøgelser til at slå fast, hvem der vil have bedst gavn af denne behandling. Vi skal blandt andet finde ud af, om det er for alle patienter, eller om behandlingen egner sig bedst til de patienter, der ikke kan tåle den fulde dosis R-CHOP. Og så skal vi diskutere, om disse data er nok til, at vi kan implementere behandlingen til nogle patienter, selv om vi endnu ikke har et lodtræningsforsøg som sammenligningsgrundlag. Problemet med Richter transformation er, at patienterne progredierer meget hurtigt. Derfor skal man skynde sig at igangsætte en behandling, og af samme grund har vi ikke mange patienter at udføre kliniske forsøg på,« siger Carsten Niemann.