Hyppige genmutationer har betydning for prognosen ved CLL

Et nyt stort internationalt forskningsarbejde med dansk islæt viser, at nogle hyppige mutationer har stor betydning for sygdomsudviklingen hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) afhængigt af deres IGHV- (immunoglobulin heavy chain variable) mutationsstatus.

Mutationerne kommer med hver deres betydning for patienterne afhængigt af IGHV-status, og mens nogle kombinationer af mutationer og IGHV-status er associeret med en god prognose, kommer andre kombinationer med et hurtigt behov for behandling.

I studiet har over 4.500 personer med CLL deltaget, og det gør det til det største af sin slags nogensinde til at undersøge betydningen af mutationer for patientforløbet hos patienter med CLL afhængigt af deres IGHV-status.

»Normalt arbejder vi med mindre populationer af patienter på få hundrede, og her er det ikke muligt at se på de sammenhænge, som vi har undersøgt i dette studie. Derfor har vi samlet patienter med CLL fra flere forskellige forskningsgrupper i en lang række europæiske lande og kombineret data, og det har gjort det muligt at finde noget, som inden for behandling af personer med CLL er rigtig vigtigt,« fortæller en af forskerne bag studiet, overlæge Carsten Niemann fra Afdeling for Blodsygdomme ved Rigshospitalet i København.

Forskningen er offentliggjort i Leukemia.

Stor forskel på udsigten for den enkelte CCL-patient

I studiet har forskerne undersøgt blodprøver fra 4.580 personer med CLL på tidspunktet, hvor de fik stillet diagnosen.

Carsten Niemann fortæller, at kun omkring fem pct. af personer med CLL påbegynder behandling på diagnosetidspunktet, og at kun omkring 60 pct. får behov for behandling overhovedet.

Formålet med studiet var at finde ud af, om de hyppigt forekommende mutationer i generne BIRC3, EGR2, MYD88, NFKBIE, NOTCH1, POT1, SF3B1, TP53 og XPO1 har nogen betydning for sygdomsudfaldet. Det undersøgte forskerne ved at sammenligne forekomsten af mutationerne med ”tid til behandling” hos patienter afhængigt af deres IGHV-status.

»Det hele handler om personlig medicin eller ‘datadrevet medicin’, hvor vi bliver klogere på, hvordan vi skal behandle den enkelte patient med CLL afhængigt af den bagvedliggende genetiske årsag. Der er stor forskel på, hvor hurtigt patienter med CLL har behov for behandling, og med dette studie ønskede vi at undersøge, om mutationer i de ni gener spiller en rolle i den sammenhæng,« forklarer Carsten Niemann.

Markant forskel på betydning af mutationer

Resultatet af studiet viser, at helt specifikke genetiske mutationer i kombination med IGVH-status er associeret med en dårligere prognose, altså kortere tid til behov for behandling.

Forskerne fandt som eksempel, at mutationer i generne XPO1, BIRC3, TP53, SF3B1 og EGR2 alle var associeret med kortere tid til behandling hos patienter med IGHV-umuteret CLL.

Det er frustrerende for vores patienter, at vi ofte må fortælle dem, at vi desværre ikke kan komme tættere på at lave mere personlig behandling, så længe reglerne er, som de er

Carsten Niemann, overlæge, Rigshospitalet

Hos nogle specifikke patientgrupper er der er i rene tal ikke den store forskel på tid til behandling, om man har den ene eller anden mutation, fordi det at have IGHV-umuteret CLL i sig selv medfører en kortere tid til behandling. Det er ifølge Carsten Niemann altså afgørende at kombinere de forskellige informationer for at inkludere interaktionen mellem mutationerne og IGHV-status.

Som eksempel er der blot et års forskel i tid til behandling mellem patienter med IGHV-umuteret CLL og enten SF3B1-mutationen eller ej. Forskerne har i undersøgelsen kigget specifikt på, hvornår 50 pct. af patienterne har haft behov for behandling.

Ifølge Carsten Niemann skyldes resultatet formentlig, at patienter med umuteret CLL i forvejen har en rigtig ringe prognose.

Kigger man på patienter med muteret CLL, er det omvendt ikke de samme hyppige mutationer, som har betydning for patientudfaldet. Her var mutationer i generne SF3B1, XPO1, NOTCH1 og NFKBIE betydende for prognosen.

»Det interessante er, at når man kigger på SF3B1, har mutationer forholdsvis lille betydning for de IGHV-umuterede, men har man IGHV-muteret CLL og muteret SF3B1, vil 50 pct. af patienterne have behov for behandling inden for syv til otte år, mens 50 pct. af patienter uden muteret SF3B1 først vil have behov for behandling efter 22 til 23 år. Det ville vi aldrig have kunnet finde ud af, hvis vi ikke havde haft nok patienter til at kunne opdele dem efter IGHV-mutationsstatus,« siger Carsten Niemann.

Behov for tilpasning af lovgivning

Det er fristende at tro, at de genetiske undersøgelser kan indgå i hæmatologernes arbejde med at give patienter en bedre prognose og optimere behandlingen, men ifølge Carsten Niemann er det desværre ikke på trapperne lige med det samme.

Selvom forskerne har haft adgang til et meget større genetisk datamateriale end nogensinde før, mangler de stadig hele den anden del, som normalt indgår i vurderingen af den enkelte patient, og det er rutinedata som for eksempel blodprøveresultater, information om komorbiditeter, antallet af infektioner før diagnose eller behandling mm.

Alt det er nødvendigt, før genetiske data kan benyttes til at vejlede behandlingen for den enkelte patient.

På grund af en knudret lovgivning er det dog ikke muligt for forskere at få adgang til disse data i store internationale projekter, hvilket er nødvendigt inden for blandt andet forskning i CLL, fordi hvert land kun har så og så mange patienter.

Forskerne har i den henseende ramt hovedet mod en mur, og det irriterer Carsten Niemann.

»Hvis vi skal lave datadrevne behandlinger til den enkelte patient, har vi brug for data til at blive klogere på, hvordan det kommer til at gå den enkelte, og hvordan vi bedst tilpasser behandlingen til den enkelte patient. Det kan vi ikke gøre uden store internationale undersøgelser, hvor de genetiske data også bliver sammenholdt med rutinedata. Derfor er der behov for, at der internationalt bliver etableret en forskningsstruktur, som gør det muligt at dele og bruge data på patienter på en sikker og forsvarlig måde. Det er også frustrerende for vores patienter, at vi ofte må fortælle dem, at vi desværre ikke kan komme tættere på at lave mere personlig behandling, så længe reglerne er, som de er,« siger Carsten Niemann.

Om IGHV-mutationer

IGHV-mutationer er genetiske forandringer i immunoglobulin heavy chain variable-genet,, som findes i B-celler. Hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) kan der forekomme mutationer i dette gen, og det kan påvirke sygdomsforløbet og behandlingsmulighederne. Forskning har vist, at patienter med CLL og IGHV-mutationer har bedre prognoser og længere overlevelse end dem, der ikke har mutationer i dette gen. Det skyldes, at IGHV-mutationer kan påvirke, hvordan B-cellerne reagerer på behandling og immunitet. Det er vigtigt at teste for IGHV-mutationer hos patienter med CLL, da dette kan give lægerne en bedre forståelse af sygdommens forløb og hjælpe med at tilpasse behandlingen til den enkelte patient.