Danskere står bag omfattende kortlægning CLL-behandlingers effekt på molekylært niveau

Danske forskere har lavet en dybdegående undersøgelse af, hvad der sker molekylært med B-cellerne i kroppen, når personer med B-celle-sygdommen kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) behandles med ibrutinib i kontrast til venetoclax plus rituximab.

Studiet viser, at de to former for behandling leder til markant forskellige molekylære respons, og at det kan have betydning for den måde, som man måler på, om behandlingen har den forventede effekt.

Blandt andet viser forskningen, at den ene type behandling eliminerer celler med såkaldt klonalt genrearrangement (klonale celler), mens den anden ikke gør.

»Vi får med disse studier et bedre indblik i, hvad de forskellige behandlinger har af effekt på det molekylære niveau. Behandlingen med venetoclax og rituximab eliminerer blandt andet klonale celler, mens behandlingen med ibrutinib ikke gør det, og så er der også forskelle i betydningen for genomet og det genetiske udtryk. Selvom begge typer af behandling holder kræften nede, fungerer de forskelligt, og behandlingerne rammer forskellige mål. Det kan måske have betydning for, hvad der sker, hvis man stopper behandlingen igen,« fortæller en af forskerne bag studierne, professor Charlotte Guldborg Nyvold fra Hæmatologisk Afdeling ved Odense Universitetshospital.

Forskningen, der har ph.d. Sólja Remisdóttir Veyhe som førsteforfatter, er offentliggjort i hhv. European Journal of Hematology og International Journal of Molecular Sciences.

Grundig undersøgelse af behandlingsrespons

I studierne har forskerne over flere måneder udtaget blodprøver fra personer før og efter behandling for CLL.

Nogle af patienterne blev behandlet med ibrutinib, mens andre blev behandlet med venetoclax plus rituximab.

Når vi kigger på genomet, ser det ud til, at behandlingen med ibrutinib dæmper selve progressionen af sygdom ved at modvirke udvikling af nye mutationer

Charlotte Guldborg Nyvold, professor, Odense Universitetshospital

Forskerne lavede en lang række dybe analyser af prøverne for at finde ud af, hvad der karakteriserede B-cellerne ved hver behandling.

Forskerne undersøgte blandt andet for klonalt rearrangement i B-cellerne.

IGHV-mutationer leder ofte til klonalt genrearrangement, som kan bruges som en markør for sygdom. En population af B-celler vil ved CLL have samme klonale rearrangement, og identificering af dette kan på den måde fortælle noget om tilbageværende minimal restsygdom.

Forskerne undersøgte også for forskelle i den genetiske kode og for forskelle i udtrykket af forskellige gener i B-cellerne under ibrutinibbehandling.

»CLL-patienter behandlet med ibrutinib har det ofte klinisk godt, til trods for at de stadig har forholdsvis mange klonale celler i blodet. I dag bliver ibrutinib ofte givet som en livslang behandling, men det er selvfølgeligt meget interessant, hvad der ville ske, hvis patienterne stoppede i behandling. I denne sammenhæng er nye molekylære metoder til at overvåge sygdommen meget relevante, så behandlingen kan startes igen på det rigtige tidspunkt,« siger Sólja Remisdóttir Veyhe.

Dæmper klonale celler, men fjerner dem ikke

Studierne afslørede flere forskellige interessante ting.

For det første fandt forskerne, at i de 3,5 år, som patienterne blev fulgt, kunne der stadig findes klonale celler i blodet hos patienter i ibrutinibbehandling. Faktisk forsvandt de aldrig.

Omvendt så det ud hos patienter, der var blevet behandlet med venetoclax plus rituximab.

Her var de klonale celler forsvundet fra blodet.

»Det viser, at ibrutinib forhindrer klonale celler i at sprede sig ukontrolleret, men behandlingen får dem ikke til at forsvinde, sådan som man ser ved behandlingen med venetoclax plus rituximab,« siger Charlotte Guldborg Nyvold.

Forskelle i genom og genudtryk

Et andet interessant fund er, at genomet er meget stabilt over tid ved behandling med ibrutinib.

Charlotte Guldborg Nyvold fortæller, at hun måske havde forventet, at der ville udvikle sig mutationer over tid, men det skete ikke i den tidsramme, som forskerne kiggede på.

»Når vi kigger på genomet, ser det ud til, at behandlingen med ibrutinib dæmper selve progressionen af sygdom ved at modvirke udvikling af nye mutationer,« siger hun.

Selvom genomet ikke undergår nævneværdig forandring under ibrutinibbehandlingen, sker der dog ændringer i udtrykket af gener, hvor udtrykket af nogle gener bliver opreguleret, mens andre bliver nedreguleret.

For eksempel bliver signalvejene for programmeret celledød, såkaldt apoptose, opreguleret.

Det ser man tit ved kræftsygdom, men forskerne fandt samtidig, at udtrykket af NF-κB-signalvejen også blev ændret, og netop NF-κB har særlig betydning for overlevelse hos B-cellerne.

Forskerne fandt også en opregulering af signalveje involveret i cellulært stressrespons.

»Noget andet interessant, men også forventeligt, er, at vi også i genomet så en forskel mellem patienterne behandlet med de to former for lægemidler. Hos patienterne i behandling med ibrutinib forbliver mutationerne i deres genom med at være der, mens de forsvinder hos patienter i behandling med venetoclax plus rituximab,« siger Charlotte Guldborg Nyvold.

Betydning for både grundforskning og i klinikken

Det store spørgsmål er selvfølgelig, hvad man kan bruge denne nye viden til.

Noget af svaret på det spørgsmål har at gøre med grundforskning for at blive klogere på CLL og behandling af kræftformen, mens en anden del af svaret har et klinisk perspektiv.

Starter vi med det sidste, så kaster studiet lys over, at man skal være opmærksom på, at hvis man vil følge sygdommen efter behandling med ibrutinib, vil de klonale celler stadig være der.

Vedrørende den anden del af svaret er det noget, som Charlotte Guldborg Nyvold gerne vil se nærmere på.

»Vi synes, at det er meget interessant, at vi kan se, at udtrykket af gener involveret i celledød og NF-κB-inhibering er opreguleret ved behandling med ibrutinib. Det er noget, som vi godt kunne tænke os at følge over tid og også se, hvad der sker, hvis kræften vender tilbage. Alt sammen vil gøre os klogere på effekten af den behandling, som vi har til patienter med CLL i dag, samt hvordan man i fremtiden kan udvikle endnu bedre behandlinger til denne gruppe patienter,« siger hun.