App hjælper læger med at stille prognose for patienter med CLL

Forestil dig en verden, hvor en læge ved hjælp af op til ti år gamle blodprøver kan give en patient med nydiagnosticeret kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) en prognose for fremtiden og vælge den bedst mulige behandling.

Den verden er tættere på, end du måske tror, for en ny model, udviklet af forskere og læger fra Københavns Universitet og Rigshospitalet, har netop dette formål.

Med udgangspunkt i flere danske registre har forskerne lavet modellen, der med brug af datapunkter fra flere år gamle blodprøvetagninger kan stille en prognose for, hvordan det kommer til at gå patienter med CLL.

Vi skal have så meget beslutningsstøtte til læger som overhovedet muligt og på et så godt datagrundlag som muligt. Det er det, som det her forskningsarbejde drejer sig om

Carsten Niemann, overlæge, Klinik for Blodsygdomme, Rigshospitalet

Nogle patienter skal måske ikke behandles lige nu og her, fordi deres sygdom er indolent, mens andre skal behandles med det samme og intensivt.

»Når en patient får diagnosen CLL, er det svært for os læger at give dem et godt svar på, hvordan deres sygdom kommer til at udvikle sig fremad. Det er svært, fordi vi ikke ved, hvordan den har udviklet sig indtil det tidspunkt. Men med data fra patienternes blodprøver kan vi lave en kurve over det mest sandsynlige forløb og på den måde fortælle vores patienter, hvordan deres sygdom formentlig kommer til at udvikle sig, og hvad vi har tænkt os at gøre ved det,« fortæller en af udviklerne af den nye model, læge Michael Asger Andersen fra Klinisk Farmakologisk Afdeling på Bispebjerg Hospital.

Forskningen bag udviklingen af modellen er offentliggjort i Nature Communications Medicine, ligesom forskerne har udviklet en app, som læger kan benytte til at lave en prognose for den enkelte patient med CLL.

Fortiden sladrer om fremtiden

Udgangspunktet for forskning­sarbejdet er det faktum, at ikke alle patienter med CLL er ens.

Blot fem pct. vil udvikle behandlingskrævende symptomer som anæmi, trombocytæmi, nattesved og vægttab omkring diagnosetidspunktet, mens resten i store træk ikke mærker meget til blodsygdommen. Derfor skal de forskellige patienter også behandles forskelligt.

Tidligere har forskerne bag udviklingen af den nye model lavet studier, der har vist, at det er muligt at spore udviklingen af CLL ti år tilbage i tiden til et tidspunkt, lang tid inden sygdommen bliver diagnosticeret.

Studier af samme gruppe har også vist, at mange patienter med nydiagnosticeret CLL har et stigende antibiotikaforbrug fire til fem år inden diagnosetidspunktet.

»I bagklogskabens klare lys kan vi altså se, er der er nogle tegn på, at CLL er ved at udvikle sig. Så var vores tanke med dette nye forskningsarbejde, at vi ville bruge de samme data prognostisk til at sige noget om, hvordan det så kommer til at gå patienterne fremadrettet,« forklarer Michael Asger Andersen.

Data fra 112 mio. blodprøver

Til formålet har forskerne benyttet data fra bl.a. CopLab-databasen, som rummer data fra 112 mio. blodprøver fra 1,3 mio. danskere, hvoraf 1.123 havde CLL. Data er fra perioden fra 2000 til 2016.

I databasen kan forskerne bl.a. finde data for lymfocyttallet, infektionstallet, blodprocenten og trombocyttallet, som alle kan benyttes til at sige noget om blodets tilstand hos den enkelte patient. Lymfocytterne er de celler, hvor CLL opstår, C-reaktivt protein fortæller noget om patientens infektionsrisiko, blodprocenten falder typisk hos patienter med CLL, og det samme sker for trombocytterne.

Data kunne forskerne sammenholde med andre databaser, herunder CLL-databasen, der indeholder data på, hvordan det er gået den enkelte patient med CLL. De kunne også sammenligne blodparametrene mellem personer med CLL og personer uden CLL.

På baggrund af den store mængde data udviklede forskerne en model, der med historiske datapunkter fra blodprøvesvar for den enkelte patient laver en sygdomsbane. Denne sygdomsbane er også fremadskuende og kan sige noget om patientens prognose.

»Vi har kombineret data fra tre forskellige registre, så vi kan følge patienterne over tid og se, hvordan udviklingen i deres blodværdier kan danne baggrund for en prognostisk score. Den information kan vi bruge til at forstå variationen i CLL og på den baggrund lave mere individualiseret behandling til personer med CLL,« forklarer en anden af forskerne bag forskningsarbejdet, overlæge Carsten Niemann fra Klinik for Blodsygdomme ved Rigshospitalet.

Carsten Niemann uddyber, at modellen meget simpelt finder mønstre i de blodprøvetal, som folk har haft i op til et årti forud for en CLL-diagnose. Alle patienter ligner nogle patienter mere end andre, og det er det, som appen kan hitte hoved og hale i.

»Læger kombinerer ofte erfaringer med litteraturen og guidelines, men med denne app får de lidt ekstra hjælp til at vurdere den enkelte patients prognose, og hvordan patienten skal behandles fremadrettet. Forhåbningen er selvfølgelig, at det kan lede til bedre behandling af den enkelte patient,« siger han.

Bedre end eksisterende værktøjer

Michael Asger Andersen fortæller, at forskerne har valideret modellen ved at måle den op imod eksisterende metoder til at lave en prognose for den enkelte patient.

I dag benytter læger sig af et CLL-prognostisk indeks, når de skal lave en prognose, og det indeks indeholder parametrene: alder, sygdomsstadie, IGHV-mutation, beta-2-mikroglobulin og deletion 17p/tp53-mutation.

Vi har i 20 år forsøgt at lave et værktøj, som er godt til at lave en individuel prognose for denne meget varierede gruppe af patienter, og jeg må bare sige, at det er virkelig svært

Michael Asger Andersen, læge, Klinisk Farmakologisk Afdeling på Bispebjerg Hospital

Ud fra de forskellige parametre får patienterne stillet en prognose, men afprøvningen af den nye model på de tilgængelige data viser, at den er endnu bedre til at lave prognosen.

»Lægerne indtaster meget simpelt de tilgængelige blodprøvetal for de seneste ti år i appen, og den laver så en kurve over, hvordan det typisk går patienter med den profil. Det giver lægen et godt estimat for, hvordan den patients fremtid ser ud,« siger Michael Asger Andersen og fortsætter:

»Vi har i 20 år forsøgt at lave et værktøj, som er godt til at lave en individuel prognose for denne meget varierede gruppe af patienter, og jeg må bare sige, at det er virkelig svært.«

Begejstret for danske data

Carsten Niemann er svært begejstret for, at vi i Danmark har en unik mulighed for at lave netop denne form for forskning, model og app.

Han fortæller, at det er unikt, fordi vi har langvarig tradition for at opbevare nationale sundhedsdata og gøre dem tilgængelige for forskningen.

Det gør også, at forskere kan bruge vores nationale data til at verificere fund, som andre forskere har gjort før dem.

Som eksempel viste forskere fra Dana-Farber ved Harvard University for nogle år siden, at udviklingen i de hvide blodlegemer korrelerer til genetikken bag udviklingen af CLL.

Det testede de danske forskere i de danske registre, herunder CopLab-databasen, og genfandt det samme resultat.

»Pointen er, at vi med adgangen til disse rutinedata, som blodprøvesvar jo er, har mere information om, hvordan det kommer til at gå de enkelte patienter, end hvis man bare kigger på genetiske data for mutationer m.m.,« siger Carsten Niemann.Carsten Niemann ser gerne, at de danske sundhedsdata bliver gjort endnu mere tilgængelige for forskningen, uden at det samtidig kompromitterer den enkelte dansker.

»Vi er nærmest forpligtet til at bruge disse data, fordi de kan noget, som ingen andre data kan, og som vil være til gavn for både nutidens og fremtidens patienter inden for en lang række sygdomsområder,« siger han.

Gør prognosen mere præcis

Michael Asger Andersen fortæller, at den nyudviklede app er tilgængelig for læger, og at nogle læger fra Rigshospitalet allerede har taget den til sig.

Han forventer desuden, at modellen og appen kan være relevant at bruge i andre lande, hvor det også er muligt for læger at få adgang til blodprøvetal fra flere år gamle blodprøver. Det kan eksempelvis dreje sig om Sverige og Norge, mens det måske ser sværere ud i et land som USA, hvor man ikke nationalt samler og gemmer sundhedsdata.

Kombinerer man appen med genetiske data, bliver den prognostiske værdi endnu større.

Billedet stammer fra appen, som danske forskere og læger har udviklet som værktøj til læger med henblik på give patienter med kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) en prognose for fremtiden. Grafen viser, hvordan 4.000 CLL-patienters lymfer er vokset over tid. Den vandrette akse på billedet er tid, mens den lodrette indikerer lymfernes vækst. Den gule streg viser forløbet for én enkelt patient.Foto: Michael Asger Andersen/Carsten Niemann

»Det store er, at vi med udgangspunkt i gamle blodprøver kan vise, hvordan CLL har udviklet sig, og at denne udvikling i sig selv har prognostisk effekt. Så har vi også lagt genetiske data ind i modellen, så vi også kan se, hvordan specifikke genetiske defekter påvirker hastigheden på sygdomsudviklingen. Det er også unikt,« siger Michael Asger Andersen.

Ifølge en tredje af forskerne bag forskningsarbejdet, klinisk professor og overlæge Christen Lykkegaard Andersen fra Institut for Folkesundhedsvidenskab på Københavns Universitet og Afdeling for Blodsygdomme på Rigshospitalet, bør resten af verden se med misundelse på Danmark og de muligheder, som de danske registre rummer.

»Der er mange studier, hvor man ikke har haft mulighed for at koble genetik med rutineblodprøver, men det har vi en unik mulighed for at gøre i Danmark med de sundhedsregistre, vi har. Samtidig prøver vi hele tiden at øge mængden af data i vores datasæt, så den her kobling mellem rutineblodprøver og genetik bliver stærkere, og så vi kan få endnu bedre resultater i fremtiden,« siger han.

Model kan assistere forskningen

Faktisk har forskerne ikke bare udviklet én model, men to. Den anden model er dog ikke direkte tiltænkt læger, men kan i stedet bruges i forskningsøjemed.

Denne anden model inddrager op til 70 patientparametre og fortæller ikke bare, hvad den enkelte patients prognose er og risikoen for at skulle i behandling for CLL, men også hvad risikoen er for at udvikle infektioner.

Denne model bruger forskerne i kliniske forsøg til at selektere for patienter med høj risiko for infektioner.

Her er det tanken, at patienterne skal randomiseres til forskellige behandlinger eller ingen behandling, som er standard i dag til patienter uden symptomatisk CLL, og at forskerne efterfølgende skal følge, hvordan de forskellige behandlinger påvirker patienternes infektionsrisiko i en periode på to år.

»Den app, som læger nu har adgang til, fortæller stadig kun, hvordan det formentlig kommer til at gå patienterne, men ikke hvad de skal gøre ved det. Det er vi stadig nødt til at teste i kliniske forsøg, og der kan inddeling af patienter ud fra deres blodprøvetal hjælpe os med at teste forskellige behandlinger til patienter, som følger forskellige sygdomsbaner,« forklarer Carsten Niemann.

Han fortæller også, at forskerne er i samarbejde med flere internationale partnere om at udvide brugen af rutinedata fra blodprøvesvar til at kunne sige endnu mere om, hvordan man bedst behandler patienter med CLL.

Her er det sigtet, at man i data vil finde syntetiske tvillinger til en nydiagnosticeret patient med CLL. Ved at se på, hvad disse patienter har modtaget af behandling, og hvordan det er gået dem efterfølgende, kan læger få en idé om, hvordan de skal behandle patienten for at maksimere chancerne for et godt udfald.

»Det gør, at vi for nogle patienter, der måske ikke findes så mange af, og som vi derfor ikke har den bedste viden om, alligevel kan få en vis information om den forventede effekt af mulige behandlinger. Det er i hvert fald noget, som vi fremadrettet er nødt til at teste. Vi skal have så meget beslutningsstøtte til læger som overhovedet muligt og på et så godt datagrundlag som muligt. Det er det, som det her forskningsarbejde drejer sig om,« siger Carsten Niemann.