Type 2-diabetes: Kommunikationen mellem døgnrytme og mitokondrierne er i udu

Behandling af patienter med type 2-diabetes drejer sig måske ikke blot om, hvad man behandler dem med, men også hvornår på døgnet man behandler.

Det kan være implikationerne af et nyt studie udgivet i Science Advances, hvori forskere har fundet ud af, at der hos personer med type 2-­diabetes er rod i kroppens indre biologiske ur (den cirkadiske rytme).

Samlet set peger vores studie på, at der kan være forskelle i behandlingseffekt med enten medicin eller livsstilstiltag afhængigt af tidspunktet på døgnet

Samme forskningsresultat viser også, at type 2-diabetes er karakteriseret ved, at der er et sammenbrud i kommunikationen mellem molekylerne bag den cirkadiske rytme og cellernes mitokondrier.

Når den cirkadiske rytme og mitokondrierne ikke får kommunikeret ordentligt, leder det til en usund metabolisme, der kan bidrage til patologien ved type 2-diabetes.

»Mange former for medicinsk behandling til personer med type 2-­diabetes er karakteriseret ved, at de også påvirker mitokondrierne. Det samme gælder også for motion og diæt. Samlet set peger vores ­studie på, at der kan være forskelle i behandlingseffekt med enten medicin eller livsstilstiltag afhængigt af tidspunktet på døgnet,« fortæller en af forskerne bag studiet, professor Juleen Zierath fra Karolinska Institutet i Sverige og Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research ved Københavns Universitet.

Under stram regulering

Juleen Zieraths forskning går i store træk ud på at blive klogere på den ­cirkadiske rytme og dens betydning for et sundt helbred.

Næsten alle celler i vores krop har en cirkadisk rytme. I løbet af døgnet svinger koncentrationen af forskellige hormoner, genudtryk og signalmolekyler op og ned efter en nøje reguleret plan, og oscillationerne har betydning for stofskiftet, ­blodtrykket, søvnen, leverfunktion, sult, energi osv. osv.

Centralt i den cirkadiske rytme er de såkaldte clockgener BMAL1, CLOCK og PER3, der er som hovedkontakten på HFI-relæet. Hvis man eksperimentelt slår generne i stykker i forsøgsdyr, mister dyrene den cirkadiske rytme, og de er vågne, sover, er sultne og hormonelt og metabolisk helt vilkårligt reguleret hen over døgnets 24 timer.

Mennesker med mutationer i clockgenerne har heller ingen normalt fungerende døgnrytme og lider også ofte af humørsvingninger.

Omvendt er en afkobling af tilværelsen fra den cirkadiske rytme associeret med højere risiko for at blive overvægtig eller udvikle metaboliske forstyrrelser som eksempelvis type 2-diabetes. Det ser man bl.a. hos natarbejdere eller personer, som ofte har jetlag.

»Men indtil nu har ingen undersøgt, hvordan den cirkadiske rytme fungerer hos personer med type 2-diabetes,« forklarer Juleen Zierath.

Indtil nu har ingen undersøgt, hvordan den cirkadiske rytme fungerer hos personer med type 2-diabetes

Fulgte cirkadisk rytme i 54 timer

I det nye studie undersøgte Juleen Zierath med sine kollegaer forskelle i den cirkadiske rytme mellem personer med og uden type 2-diabetes.

Det gjorde forskerne i muskelbiopsier fra både personer med sygdommen og raske kontroller.

Forskerne studerede det genetiske udtryk og proteinudtrykket i cellerne fra biopsierne hver fjerde time i 54 timer. Specifikt kiggede forskerne på proteiner og gener relateret til funktionen af den cirkadiske rytme samt reguleringen af 200 gener relateret til metabolismen.

For at relatere deres fund til funktionalitet undersøgte forskerne også, hvordan cellerne ændrede potentiale for oxidativ metabolisme hen over undersøgelsesperioden. Oxidativ metabolisme bliver som alle andre processer i kroppen reguleret af den cirkadiske rytme, men kan samtidig sige noget om musklernes funktionspotentiale.

Rod i døgnrytmen ved diabetes

Forskningsresultatet viser, at hos personer med type 2-diabetes er hele den cirkadiske rytme i uorden, og det har store implikationer for personen:

• For det første var antallet af gener, der blev reguleret af den cirkadiske rytme, markant reduceret hos personer med type 2-diabetes sammenlignet med raske kontroller.

• Der var også forskel i identiteten af de gener, der blev reguleret af den cirkadiske rytme, mellem personer med eller uden type 2-diabetes.

• Styrken på genudtrykket af de udtrykte gener var også anderledes. De gener, der blev reguleret af den cirkadiske rytme hos raske kontroller, havde større udsving i oscillationerne end de påvirkede gener hos personer med type 2-­diabetes.

• Effekten rakte også ud over det genetiske plan. Ved type 2-diabetes var den døgnrytmeregulerede oxidative metabolisme også nedsat. Det betyder, at muskelfunktionen hos personerne også var reduceret.

Kommunikerer med mitokondrierne

Resultatet tog forskerne videre til næste del af deres forsøg, hvor de undersøgte, hvordan rod i den cirkadiske rytme påvirker udtrykket af gener i mitokondrierne.

Mitokondrierne har deres helt eget sæt gener, men på trods af det var reguleringen af generne påvirket af den cirkadiske rytme, og reguleringen var forskellig mellem personer med og uden type 2-diabetes.

Helt specifikt fandt forskerne, at graden af binding af clockgenerne CLOCK og BMAL1 til mitokondrielle gener var positivt associeret med insulinsensitivitet og dermed stærkere hos raske kontroller end hos personer med type 2-diabetes.

Da mitokondrierne gennem deres produktion af cellernes energi er essentielle for metabolismen, peger forskningsresultatet ifølge Juleen Zierath på, at en sund metabolisme ikke bare er afhængig af en velfungerende cirkadisk rytme, men at kommunikationen mellem det molekylære maskineri bag den cirkadiske rytme og mitokondrierne spiller en central rolle i den sammenhæng.

»Dysfunktionel metabolisme kan kobles direkte til miskommunikationen mellem den cirkadiske rytme og mitokondrierne,« siger hun.

Skal følge døgnrytmen

Perspektivet i opdagelsen ligger inden for det, som hedder kronomedicin, altså medicinering afhængigt af tidspunktet på døgnet.

Da mange former for medicin, på samme måde som diæt og motion, påvirker mitokondrierne, kan tidspunktet for medicinen, motionen eller indtaget af mad resultere i forskellige effekter på metabolismen og helbredet.

For at opnå den størst mulige effekt kan det derfor være, at behandlingen skal ske på givne tidspunkter af døgnet, hvor enten medicinen, maden eller motionen vil have den største effekt afhængigt af de døgnrytmeregulerede processer.

»Det er også det, som vi vil se på som det næste skridt i vores forskning,« siger Juleen Zierath.