Stort dansk forskningsprojekt vil underinddele type 2-diabetes

Sygdommen type 2-diabetes kan bedst betegnes som lidt af en rodekasse. Sygdommen er arbitrært defineret af en blodsukker-grænseværdi, som nogen har bestemt på baggrund af nogle kriterier for associationer mellem forhøjet blodsukker og risiko for forskellige komplikationer.

Sygdommen er dog slet ikke så homogen, som mange måske tror. Den kan både have forskelligt ophav og komme til udtryk forskelligt. Den kan være meget alvorlig i sit sygdomsudtryk, mens nogle næsten ikke mærker noget til det.

Type 2-diabetes bør derfor også behandles forskelligt alt efter undertypen. Problemet er bare, at vi i dag ikke har en god forståelse for, hvordan vi skal underinddele ­sygdommen. Det vil danske forskere og læger fra de fem Steno Diabetes Centre, Aarhus Universitet og ­Københavns Universitet rode bod på i et nyt stort forskningsprojekt med data fra flere end 10.000 danskere med type 2-diabetes.

»400 mio. mennesker på verdensplan lider af type 2-diabetes, men folk har det af forskellige årsager. Nogle bliver ramt i en sådan grad, at de dør af det eller bliver ­invalide, mens andre har forløb uden de helt store problemer. Vi ved også, at sygdommen ikke kun har noget med blodsukkeret at gøre, selvom det er baggrunden for definitionen,« fortæller lederen af det store forskningsprojekt, Allan Vaag, der er overlæge, professor og forskningsleder ved Steno Diabetes Center ­Copenhagen. Han fortsætter:

»Mange med diabetes bliver ­behandlet med blodsukkersænkende medicin, men dette normaliserer i sig selv ikke fuldstændigt deres ­risiko for blandt andet hjerte-kar-sygdom. Derfor har vi behov for en meget bedre inddeling af per­soner med type 2-diabetes, så vi kan komme bort fra at behandle folk ­efter ‘one size fits all’-princippet og i ­stedet behandle dem efter netop deres specifikke undertype.«

Forskningsprojektet, der går under navnet ‘Closing in on sub-segmentation in type 2-diabetes in the Danish nationwide DD2 cohort’ er femårigt og finansieret af Novo Nordisk Fonden med 25 mio. kr.

Forskellige årsager til type 2

Formålet med forskningsprojektet er at skabe klarhed over, hvilken undertype af diabetes den enkelte patient slås med.

Denne viden kan have direkte­ betydning for den behandling, som patienten skal modtage, og hvor intensiv behandlingen skal være.

Det er klart, at jo bedre vi forstår de forskellige undertyper af type 2-diabetes, desto bedre kan vi også behandle dem hver især

Allan Vaag, overlæge, professor og forskningsleder, Steno Diabetes Center Copenhagen

Underinddeling af type 2-diabetes kan også hjælpe til at stille en klarere diagnose tidligere i sygdomsforløbet og bør komme med en bedre prognose for sygdomsudviklingen fremadrettet. Med en tidlig og mere sikker prognose følger også muligheden for tidligere og mere målrettet intervention.

»Over de seneste 30 år har vi lært, at type 2-diabetes ikke kun skyldes, at folk spiser usundt og ikke motionerer nok. Det kan også skyldes andre forhold, blandt andet arveanlæg, fosterudvikling, medicinindtag eller andre sygdomme som for eksempel infektioner, kritisk sygdom, kræft eller hjerteinsufficiens. I de tilfælde skal vi have dem isoleret bedre i rodekassen og herunder finde ud af, hvordan vi bedst behandler dem hver især på både kort og lang sigt. En klarere underinddeling vil således have en direkte betydning for den enkelte patient,« forklarer ­Allan Vaag.

De danske forskere er ikke de første til at forsøge at underinddele type 2-diabetes i undertyper med hver deres karakteristika. Det har også forskere fra eksempelvis universitetet i Lund tidligere forsøgt at gøre.

Forskerne fra Lund har blandt andet inddelt i undergrupper på baggrund af insulinresistens, dårlig insulinsekretion, alder og overvægt, men spørgsmålet er ifølge Allan Vaag, om de svenske forskere har haft fat i de mest relevante parametre, eller om der er andre og bedre kliniske faktorer og/eller biomarkører at inddele patienterne i forhold til.

»Sagen er, at vi faktisk ikke ved, hvilke kliniske variabler og/eller biomarkører der er de klinisk vigtigste og mest betydningsfulde, når vi inddeler folk med type 2-diabetes i undergrupper. Der kan være mange flere faktorer, som spiller ind, og som har større betydning. Derfor er det vigtigt, at vi får lavet et stort forskningsprojekt, hvor vi kigger på mange flere datapunkter, når vi skal etablere undergrupper af type 2-diabetes,« siger Allan Vaag.

10.000 patienter deltager

For at komme nærmere et svar griber forskerne i det nye forskningssamarbejde fat i den danske DD2-kohorte (Dansk center for strategisk forskning i type 2-diabetes).

DD2-kohorten indeholder data på flere end 10.000 nydiagnosticerede personer med type 2-diabetes, som er blevet fulgt i gennemsnitligt syv år.

Data på personerne i DD2-kohorten er ekstremt detaljerede og inkluderer blandt andet en masse fysiske målinger, men også data fra forskellige danske registre, så forskerne får adgang til ikke bare data fra de seneste syv år af forsøgsdeltagernes liv, men hele deres livshistorik.

Forskerne har også via andre registre data fra forsøgsdeltagernes sundhedshistorik, ligesom alle forsøgsdeltagerne får undersøgt deres arvemasse, så forskerne også kan få indblik i den genetiske komponent i type 2-diabetes.

»Det er det mest omfattende og detaljerede datamateriale, som overhovedet findes på personer med type 2-diabetes i verden. Samlingen af data giver os en helt unik mulighed for at få statistisk styrke til at underinddele folk efter deres type af type 2-diabetes, men også eksempelvis se, hvad folk oplever af komplikationer, eller hvilken medicin de behandles med, og om den virker,« forklarer Allan Vaag.

Vil screene gener

Som en del af det store forskningsprojekt skal forskerne over de næste fem år gennemgå de mange data for at finde sammenhænge, der kan benyttes til at underinddele personer med type 2-diabetes på en meningsfuld måde.

Forskerne vil blandt andet lave et stort såkaldt GWAS-studie, hvor de ved at kigge på over én mio. genetiske forskelle mellem mennesker vil komme tættere på at kunne sætte fingeren på de genetiske komponenter, der kan være med til at underinddele sygdommen.

Allan Vaag fortæller, at der allerede er forsket meget i de genetiske årsager til type 2-diabetes, men at de danske forskere er de første til at undersøge, om den genetiske information kan benyttes til at underinddele folk med sygdommen, og om underinddelingen kan vejlede en klinisk behandling.

Derudover vil forskerne også undersøge blodprøver fra forsøgsdeltagerne for tilstedeværelsen og koncentrationen af 24 særligt udvalgte biomarkører, herunder adiponectin, leptin, resistin, inflammatoriske biomarkører og mange andre.

Vi har behov for en meget bedre inddeling af personer med type 2-diabetes, så vi kan komme bort fra at behandle folk efter “one size fits all”-princippet og i stedet behandle dem efter netop deres specifikke undertype

Allan Vaag, overlæge, professor og forskningsleder, Steno Diabetes Center Copenhagen

»Disse biomarkører er involveret i blandt andet stofskifte, ­appetitregulering, inflammation, hjertebelastning og nyrefunktion. Biomarkørerne kan dermed være med til at identificere, hvilken under­type den enkelte patient til­hører,« forklarer Allan Vaag.

Professoren fortæller også, at de i forskningsprojektet allerede på nuværende tidspunkt er kommet langt i forhold til dataindsamling. De ­første blodprøver er allerede analyseret, og det omfattende analysearbejde forventes at være afsluttet til efteråret. De genetiske prøver er sendt i retning af analyselaboratorier, og Rigsarkivet er i fuld gang med opgaven at finde frem til de 10.000 forsøgsdeltageres fødselsprotokoller.

»Dataindsamlingen skal gerne være færdig allerede 1. januar 2022, så vi kan bruge de næste fire år på at analysere den store mængde data,« siger Allan Vaag.

Fosterudvikling betyder meget

Allan Vaags egen forsknings­interesse er forståelsen af fosterudviklingens betydning for risikoen for udvikling af type 2-diabetes. Også dette perspektiv kommer til at indgå i det store studie.

Allerede for 25 år siden stod det klart, at der er en sammenhæng mellem et dårligt fostermiljø, lav fødselsvægt og forhøjet risiko for at udvikle type 2-diabetes.

Allan Vaag forklarer, at sammenhængen har med organudviklingen at gøre, og at fordelingen af fedt i kroppen og omkring organerne, herunder ikke mindst fedt i leveren, spiller en væsentlig rolle.

Dårlig fosterudvikling med manglende næring kan sende fosteret i alarmberedskab, så kroppen forsøger at spare på energien ved at fordele fedt og sukker på en energibesparende måde.

Denne alarm tidligt i livet følger også personen resten af livet og har betydning for blandt andet personens tolerance for en vestlig livsstil med fedt- og sukkerholdig kost og knap så meget motion.

»Vi vil gerne slå fast, hvordan den her form for type 2-diabetes adskiller sig fra de andre former for type 2-diabetes, og hvordan vi bedst kan behandle den. Personer, der under fosterudviklingen har været i et ­ dårligt fostermiljø, har øget risiko for alvorlige komplikationer i forbindelse med udvikling af type 2-diabetes, blandt andet fedtlever og NASH (non-alcoholic steatohepatitis, red.),« siger Allan Vaag.

»Det kan være, at vi allerede ­tidligt i en persons liv kan fortælle dem, at de på grund af faktorer under fosterudviklingen har øget risiko for udvikling af en alvorlig form for type 2-diabetes, og at de derfor bør være ekstra opmærksomme på at leve efter de generelle kost- og livsstilsråd.«

AI skal underinddele typer

Allan Vaag forklarer, at på grund af datamaterialets størrelse er det en næsten umulig opgave med konventionelle statistiske analyser at få det fulde overblik over de mest relevante data og meningsfulde sammenhænge, der kan benyttes til at inddele type 2-diabetes i undergrupper.

Diabetes i Danmark

Cirka 250.000 danskere har fået stillet diagnosen type 2-diabetes. Det svarer til næsten fem pct. af befolkningen. Dertil kommer, at omkring 75.000 ikke ved, at de har type 2-diabetes.Antallet af personer med type 2-diabetes er mere end tre­doblet siden 1996, og 360.000 danskere skønnes at have ­forstadie til sygdommen. 30 til 40 pct. af personer med prædiabetes udvikler inden for 3,5 år type 2-diabetes.

Sygdommen bliver ofte fulgt af andre sygdomme. En tredjedel af personer med diabetes har også hjerte-kar-sygdom. 4,5 pct. har så alvorlig øjensygdom, at de har behov for laserbehandling. 35 pct. har følgesygdomme på ­diagnosetidspunktet.

Sygdommen koster samfundet 87 mio. kr. om dagen.

Kilde: Diabetesforeningen

Derfor vil en stor del af arbejdet med at finde sammenhænge også blive overladt til supercomputere og kunstig intelligens.

Fordelen ved at bruge kunstig intelligens er, at den ikke leder efter sammenhænge ud fra nogle forudfattede meninger, men bare finder sammenhænge, som de er.

»Vi vil stille den kunstige intelligens opgaven af skabe underinddelinger af patienter med type 2-diabetes på en måde, der er klinisk relevant. Hvad betyder lav fødselsvægt, hvad betyder generne, hvad betyder biomarkørerne for undertypen og risikoen for et alvorligt sygdomsforløb? Det kommer vi meget tættere på at kunne svare på,« siger Allan Vaag.

Baner vejen for præcisionsmedicin

Det ultimative mål med at under­inddele type 2-diabetes og risiko for types 2-diabetes er ifølge Allan Vaag, at man i fremtiden kan lave en risikoprofil allerede tidligt i livet og på baggrund af eksempelvis gener og fødselsvægt vurdere risikoen for ­udvikling af type 2-diabetes og alvorsgraden af sygdommen.

Allerede inden for de næste fem til ti år tror forskeren, at det er muligt, at vi har viden nok til, at personer med type 2-diabetes kan underinddeles, så lægen kan fortælle sine individuelle patienter, hvad deres risiko for et alvorligt sygdomsforløb er, og hvad de især skal være opmærksomme på i forhold til deres helbred.

Endelig er der muligheden for, at forskningen også gør os klogere på, hvordan man bedst muligt behandler de enkelte patienter ud fra deres undertype af sygdommen.

»Inden for kræftbehandling har man længe benyttet blandt andet genetiske screeninger til at afklare, hvilken form for behandling den ­enkelte patient skal modtage for at få størst mulig chance for at komme ud på den anden side af sygdommen. Der er vi ikke endnu med den ­klassiske form for type 2-diabetes, men det er klart, at jo bedre vi forstår de forskellige undertyper af type 2-diabetes, desto bedre kan vi også behandle dem hver især,« siger Allan Vaag.