Novo skruer op for retorikken i nyt brev til Medicinrådet

Ledelsen i Novo Nordisks danske underafdeling er på en mission.

Selskabet har med landechef Kasper Bødker Mejlvang i front sat sig for at gøre alt, hvad der står i firmaets magt for at gøre Medicinrådet opmærksom på de – i diabetesgigantens optik – graverende metodiske fejl, der betød, at rådet i november i sin behandlingsvejledning for type 2-diabetes sidestillede GLP-1-analoger med de resterende klasser, SGLT-2- og DPP-4-hæmmerne samt SU-stofferne, hos den store undergruppe bestående af raske type 2-diabetespatienter.

Rådet går på kompromis med den eksisterende evidens og gør brug af netværksmetaanalyser, der metodisk er uforsvarligt udført

Troels Munk Jensen, medicinsk direktør, Novo Nordisks danske datterselskab

I et nyt brev sendt i slutningen af januar, forsøger Novo Nordisk atter at få Medicinrådet til ændre i behandlingsvejledningen ved at gøre opmærksom på de problemer, som netværksmetaanalyserne (NMA) ifølge firmaet indeholder.

Det er dog den bagvedliggende årsag til inkluderingen af de ikke-markedsførte og inferiøre GLP-1-analoger, som får Novo Nordisk op i det røde felt. I behandlingsvejledningen skriver Medicinrådet nemlig, at ‘det af praktiske og tidsmæssige årsager ikke var muligt at udarbejde egne NMA for disse effektmål (blandt andet blodsukker og vægt, red.)’.

»Medicinrådet er altså bevidst gået på kompromis med evidensens kvalitet indenfor disse effektmål og har valgt at gøre brug af to NMA’er (Palmer & Jia), der begge har så store fejl og mangler, at de efter vores mening ikke metodemæssigt kan forsvares, eller på nogen måde afspejler dansk klinisk praksis,« skriver Kasper Bødker Mejlvang i brevet.

Bevidst gået på kompromis

Overordnet set kritiserer Novo Nordisk mest af alt Medicinrådet for kun at have renset netværksmetaanalyserne for ikke-markedsførte og inferiøre GLP-1-analoger indenfor de kritiske effektmål såsom død og MACE (kardiovaskulære hændelser, red.), men ikke de vigtige effektmål blodsukker og vægt.

Det betyder, at en af NMA’erne indeholder Roches og Ipsens taspoglutid, GSK’s albiglutid, Zealand Pharmas og Sanofis lixisenatid, som alle er ikke-markedsførte GLP-1-analoger.

Dermed påstår Novo Nordisk kort fortalt, at hele klassen af GLP-1-analoger i behandlingsvejledningen fremstår ringere, end de egentlig er, fordi den gennemsnitlige effekt af GLP-1-analogerne bliver trukket ned af ikke-markedsførte produkter, som har en dårligere effekt end de markedsførte.

I en anden NMA, der bliver brugt som følsomhedsanalyse på de vigtige effektmål, er flere inferiøre GLP-1-analoger udeladt. Men det er semaglutid også, hvilket ifølge Novo Nordisk også er problematisk, da produktet ifølge deres forskning er et af de mest potente på markedet.

Blot en rettesnor

Sidestillingen af lægemiddelklasserne betød, at den tilknyttede lægemiddelrekommandation placerede SU-stofferne, der er langt billigste alternativ efter metformin, som førstevalg efterfulgt af SGLT-2- og DPP-4-hæmmerne, mens GLP-1-analoger blev rangeret som andenprioritet.

Rekommandationsliste på baggrund af behandlingsvejledningen:

Medicinrådet anbefaler, at behandlere som udgangspunkt vælger det billigste af de ligestillede lægemidler til patienter uden komorbiditet eller andre særligerisikofaktorer.

1. valgspræparater:

• SU-stoffer (prisniveau per døgn: 0,40-1,40 kr.)

• DPP-4-hæmmer (prisniveau per døgn: 11-14 kr.)

• SGLT-2-hæmmer (prisniveau per døgn: 13-16 kr.)

2. valgspræparater:

• GLP-1-analoger (prisniveau per døgn: 30-48 kr.)

(Kilde: Medicinrådets rekommandationsliste)

Selvom Medicinrådet flere gange har understreget, at landets diabeteslæger ikke skal følge behandlingsvejledningen slavisk, er den unægtelig en væsentlig rettesnor, som må ventes at få betydning for udskrivningen af antidiabetika i fremtiden.

For Novo Nordisk, der sidder på næsten hele markedet for GLP-1-analoger i Danmark, betyder behandlingsvejledningen, at firmaet potentielt kan se frem til at stryge de fleste raske type 2-diabetespatienter fra deres kundekartotek.

Selvom behandlingsvejledningen næppe får en væsentlig betydning for Novo Nordisks økonomi set i et globalt perspektiv, kan sidestillingen skade Novo Nordisks danske forretning og sende et signal om uro på hjemmemarkedet.

Lægger sagen død

Som Dagens Medicin tidligere har beskrevet, sendte Novo Nordisk et langt brev til Medicinrådet i kølvandet på behandlingsvejledningens offentliggørelse i november sidste år.

Med henvendelsen Novo Nordisk at gøre Medicinrådet opmærksom på behandlingsvejledningen, som blev drøftet af formandskabet og fagudvalget, der stod bag behandlingsvejledningen.

Medicinrådets formandskab afviste dog at revidere behandlingsvejledningen og skubber ansvaret for brugen af NMA’erne til dels tilbage til Novo Nordisk, da Medicinrådet ifølge eget udsagn gerne havde brugt direkte sammenligner, men da firmaerne ikke havde disse, måtte rådet gøre brug af indirekte sammenligner i form af NMA’erne.

Der står sagen stadig.

Foretager sig ikke yderligere

I et nyt svar sendt til Novo Nordisk 8. februar skrinlægger formandskabet sagen med henvisning til, at der ‘ikke er nye oplysninger’:

»Medicinrådet foretager sig på ovenstående baggrund ikke yderligere i sagen,« afslutter de to formænd Steen Werner Hansen og Jørgen Schøler Kristensen således deres svar.

Over for Dagens Medicin møder Novo Nordisk det svar med hovedrysten.

»Medicinrådets valg af metode til at vurdere en række væsentlige effektmål – deriblandt langtidsblodsukker og vægt – er problematisk. Rådet går på kompromis med den eksisterende evidens og gør brug af netværksmetaanalyser, der metodisk er uforsvarligt udført og er vildledende i forhold til den forventede effekt af nyere behandlingsmodaliteter,« siger Troels Munk Jensen, der er medicinsk direktør i det danske datterselskab.

Tør ikke sige det med sikkerhed

Peter Rossing, der er overlæge ved Steno Diabetes Center Copenhagen, vil ikke udelukke, at Novo Nordisk kan have ret i, at inkluderingen af de ikke-markedsførte GLP-1-analoger, har betydet, at klassen har fået en uberettiget sidsteplads i lægemiddelrekommandationen.

Han nævner, at eksempelvis et studie udført af et hold af græske forskere viser, at ved brug af netop NMA’er er der en betydelig forskel på effekten af GLP-1-analoger i forhold til SU-stoffer.

Specifikt viser en af studiets NMA’er, at semaglutid som injektion giver en forskel på blodsukker på -0,77 pct. i forhold til SU-stoffer, og at midlet som injektion giver en vægtforskel på 6,61 kilo i forhold til SU-stoffer, hvilket ifølge Medicinrådets egne mål er en klinisk relevant forskel.

Ifølge Medicinrådets mål ligger den klinisk relevante forskel indenfor blodsukker på 0,5 pct., mens grænsen for vægt ligger på 5 pct. eller 5 kilo efter 2 års behandling.

»Som anført er det ikke et bevis, men hvis NMA er værktøjet til at sammenligne med i mangel af de direkte sammenligninger, så er der i hvert fald data, der støtter, at semaglutid har en klinisk relevant forskel på både blodsukker og vægt. Dem kunne Medicinrådet skele til, selvom det ikke ville forhindre dem i at konkludere, at GLP-1-analogerne er dyre, men så er det en diskussion om pris, og ikke effekt,« siger Peter Rossing.

Fagudvalgsformand: Mere tid havde ikke gjort udslaget

Formanden for fagudvalget for type 2-diabetes, Katrine Bagge Hansen, der i det daglige arbejder som overlæge på Steno Diabetes Center Copenhagen, afviser, at der ville være opstået en klinisk relevant forskel mellem GLP-1-RA’erne og SU-stofferne i de vigtige effektmål, hvis man havde fjernet de ikke-markedsførte produkter fra NMA’en af Palmer et. al.

Hun refererer blandt andet til et tidligere svar til Novo Nordisk, hvor fagudvalget skriver, at en følsomhedsanalyse, hvor blandt andet lixisenatid blev ekskluderet, kun viste svag ændring i effektestimatet i klassen af GLP-1-analoger.

Katrine Bagge Hansen, Novo Nordisk mener, at følsomhedsanalysen burde inkludere semaglutid for at give et retvisende billede. Er du enig?

»Nej, jeg er ikke enig. Semaglutid er en del af følsomhedsanalysen. I følsomhedsanalysen piller man nogle præparater fra – i tilfældet her de korttidsvirkende GLP-1-analoger – og så kigger man på, om det ændrer væsentligt på resultatet. Det gjorde det ikke,« siger hun.

Der findes netværksmetaanalyser, som viser, at GLP-1-analoger gør det bedre på de vigtige effektmål blodsukker og vægt. Specifikt også, at semaglutid udgør en klinisk relevant forskel for blodsukker og vægt sammenlignet med SU-stoffer. Ændrer det dit syn på, hvorvidt man kunne opnå en klinisk relevant forskel, hvis man havde renset Palmers NMA for de ikke-markedsførte GLP-1-analoger?

»Når man bruger NMA’er, skal man lave en kritisk vurdering for at vurdere, om studiet kan indgå. Novo kritiserer os for, at vi ikke renser klassen af GLP-1-analoger for ikke-markedsførte lægemidler, men i den NMA, du nævner, slås alle SU-stofferne over en kam, selvom det kun er to af SU-stofferne, som Medicinrådet anbefaler. Den kom ikke til at indgå i den benyttede litteratur af denne grund.«

I skriver, at det af tidsmæssige og praktiske årsager ikke var muligt også at rense NMA’en af Palmer et. al. på de vigtige effektmål. Hvor meget tid ville det have kostet, hvis I skulle rense netværksmetaanalysen for ikke-markedsførte GLP-1-analoger i NMA’en af Palmer et. al.?

»Jeg har ikke et endeligt beløb. Det handler jo om afsatte ressourcer til at lave behandlingsvejledninger, men det skal også ses i lyset af, at vi ikke ser tegn på, at det gør den store forskel, når vi laver følsomhedsanalyser.«

Hvis der i den bedste af alle verdener var nok tid og ressourcer at tage af, ville du så foretrække, at NMA’en af Palmer et. al. også var blevet renset på de vigtige effektmål?

»Nej, fordi de vigtige effektmål var ikke de primære for os. Det var de kritiske effektmål for blandt andet død og de kritisk kardiovaskulære effektmål som for eksempel MACE,« siger hun.

Læs også:

9. februar:Peter Rossing om diabetes-debat: Behandlingsvejledning flugter med guidelines

8. februar:Novo i hidsigt brev til Medicinrådet: Et stort tilbageskridt for diabetesbehandlingen