Genetisk variant øger risikoen for hypoglykæmi

For personer med type 1-diabetes hører hypoglykæmi til blandt det, som de frygter mest.

Der kan være mange forskellige årsager til alvorlig hypoglykæmi, hvor blodsukkeret bliver faretruende lavt, og en af årsagerne er forskelle i et gen for en særlig receptor i kroppens celler.

Nu viser ny dansk forskning udgivet i tidsskriftet Diabetes, hvordan genetisk variation i genet for beta-2-receptoren leder til øget risiko for udvikling af hypoglykæmi, og hvad den bagvedliggende mekanisme er.

Her har vi fundet ud af, at denne genetiske variant ser ud til at være associeret med ringere evne til at mobilisere forskellige substrater, hvilket både gælder sukker fra leveren og fede syrer

Ulrik Pedersen-Bjergaard, overlæge og professor, Endokrinologisk og Nefrologisk Afdeling, Nordsjællands Hospital Hillerød

Ifølge en af forskerne bag studiet er opdagelsen interessant, fordi den kan få betydning for, hvordan man griber behandlingen af forskellige personer med type 1-diabetes an.

»Vi har tidligere vist, at en særlig genetisk variant i beta-2-receptoren er involveret i den øgede risiko for udvikling af hypoglykæmi hos nogle personer med type 1-diabetes, og i dette studie har vi forsøgt at kortlægge mekanismen. Det kan have betydning for, hvordan vi kan identificere personer med høj risiko for hypoglykæmi, og hvordan vi behandler dem,« siger overlæge og professor Ulrik Pedersen-Bjergaard fra Endokrinologisk og Nefrologisk Afdeling på Nordsjællands Hospital Hillerød.

Kroppen prøver at modvirke hypoglykæmi

Der er forskel på, hvor ofte personer med type 1-diabetes oplever alvorlig hypoglykæmi.

Nogle personer kan gå gennem hele livet uden at opleve ét eneste tilfælde, mens andre gør det fra tid til anden.

Alvorlig hypoglykæmi skyldes faretruende lavt blodsukker, hvilket kan være forårsaget af forskellige faktorer.

Ofte skyldes det, at personer med type 1-diabetes får fejldoseret deres insulin i forbindelse med et måltid, træning eller andet, hvilket får blodsukkeret til at falde mere, end det burde. Selv når fejldosering er taget ud af ligningen, har nogle personer dog stadig forøget risiko sammenlignet med andre.

»Når blodsukkeret falder, stiger alle stresshormoner i kroppen, og stresshormonerne får kroppen til at producere sukker, så blodsukkeret ikke falder yderligere. Men hos personer med type 1-diabetes svækkes disse hormonforsvar med tiden, så risikoen for alvorlig hypoglykæmi stiger,« forklarer Ulrik Pedersen-Bjergaard.

I 2018 publicerede Ulrik Pedersen-Bjergaard med sine kollegaer resultater, som viste, at blandt 300 personer med type 1-diabetes var der en særlig sammenhæng mellem en genetisk variant i genet for beta-2-receptoren og tilbøjelighed til tilbagevendende alvorlig hypoglykæmi.

Raske behandlet med adrenalin

I det nye studie har forskerne taget skridtet videre og undersøgt, hvordan variation i genet for beta-2-receptoren påvirker effekten af adrenalin, der er en af de vigtigste modregulatorer ved hypoglykæmi.

Til formålet inkluderede forskerne raske forsøgspersoner, som enten havde den genetiske variant associeret med øget risiko for hypoglykæmi hos personer med type 1-diabetes eller en variant, som gav en særlig lav risiko for hypoglykæmi.

Forskerne gav forsøgspersonerne infusioner med adrenalin og observerede, hvordan det påvirkede blandt andet kroppens sukkermetabolisme.

Variant begrænser produktion af sukker

Resultatet af undersøgelsen viser, at personer med den genetiske variant, som er associeret med forøget risiko for hypoglykæmi, faktisk har en dårligere sukkerproduktion, når adrenalin ellers skulle stimulere det.

Denne gruppe forsøgspersoner havde i forsøget også mindre fedtmobilisering, hvilket også er forbundet til responset ved hypoglykæmi, idet kroppens ved for lavt blodsukker gerne skal skifte fra at forbrænde sukker til at forbrænde fedt.

Begge dele af responsen har til formål at øge koncentrationen af sukker i blodet.

Om hypoglykæmi:

• Hypoglykæmi er en tilstand, hvor blodsukkerniveauet falder under det normale niveau (under 4 mmol/L eller 70 mg/dL).

• Tilstanden er mest almindelig hos personer, der tager insulin for type 1-diabetes.

• Symptomerne på hypoglykæmi kan omfatte svedtendens, rysten, svimmelhed, hovedpine, sløret syn, forvirring og kramper.

• Behandling af hypoglykæmi afhænger af sværhedsgraden af tilstanden. Let hypoglykæmi kan behandles med indtagelse af sukkerholdige fødevarer eller drikkevarer, mens svær hypoglykæmi kræver akut medicinsk behandling.

• Forebyggelse af hypoglykæmi indebærer ofte hyppige blodsukkermålinger, tilpasning af doser af blodsukkersænkende medicin, regelmæssige måltider og fysisk aktivitet.

»Når man blot undersøger genvarianter for effekt, siger det ikke noget om mekanismen, og derfor er det vigtigt med denne type undersøgelser til at pege på, hvilke mekanismer der ligger bag en observeret effekt. Her har vi fundet ud af, at denne genetiske variant ser ud til at være associeret med ringere evne til at mobilisere forskellige substrater, hvilket både gælder sukker fra leveren og fede syrer,« siger Ulrik Pedersen-Bjergaard.

Han fortæller, at effektstørrelsen i forsøgene var i størrelsesorden 30 til 100 pct. forskel i responset på sukker- og fedtmetabolismen mellem personer med den ene og den anden genetiske variant.

»Det tyder på en relativt stor effektstørrelse, men skal man forstå den rigtigt, skal man lave mere avancerede studier,« siger Ulrik Pedersen-Bjergaard.

Kan have betydning ved udholdenhedssport

Ulrik Pedersen-Bjergaard forklarer, at forståelsen af, hvordan varianter i beta-2-receptoren influerer på sukkerproduktionen under påvirkning af adrenalin, faktisk ikke kun har betydning for personer med type 1-diabetes og risiko for hypoglykæmi.

Hvis man dyrker udholdenhedsidræt og går ‘sukkerkold’, træder de samme mekanismer ind og øger kroppens produktion af sukker. Det vil for nogle personer ske mere effektivt end for andre, og Ulrik Pedersen-Bjergaard vil ikke udelukke, at det kan have betydning for præstationsevnen ved udholdenhedssport, hvis man genetisk er disponeret for bedre at kunne udnytte de sidste af kroppens ressourcer frem for at gå sukkerkold.

Det er dog inden for type 1-diabetes, at Ulrik Pedersen-Bjergaard ser det største potentiale i nu at forstå mekanismerne bag en af hovedrolleindehaverne ved hypoglykæmi.

»Vi har indtil videre kun lavet vores forsøg på raske personer, men det næste skridt bliver selvfølgelig at lave den samme undersøgelse på personer med type 1-diabetes. Viser vores resultater det samme, kan det ud over at hjælpe os til at risikostratificere personer med type 1-diabetes efter deres genetiske risiko for hypoglykæmi også have nogle medicinske potentialer. Blandt andet kan man forestille sig, at man med lægemidler kan manipulere ved beta-2-receptorerne og aktivere dem i højere grad ved for lavt blodsukker og derved modvirke hypoglykæmi,« siger Ulrik Pedersen-Bjergaard.