Endelig kan forskere teste for glukagonresistens

Insulin og glukagon opererer i et komplekst samspil om at regulere blodsukkeret i kroppen.

Glukagon stimulerer til frigivelsen af sukker fra leveren, mens insulin stimulerer til at trække sukker ud af blodet og ind i musklerne.

Foruden de direkte effekter på blodsukkeret spiller glukagon også andre roller med betydning for risikoen for at udvikle diabetes.

Glukagon regulerer blandt andet omsætningen og nedbrydningen af aminosyrer og fedtsyrer i leveren. Det vil sige, at hvis kroppen udvikler resistens over for effekten af glukagon, bliver flere meget vigtige balancer i kroppen forskubbet, og det kan lede til udvikling af diabetes.

Nu har forskere for første gang udviklet en metode til at teste for glukagonresistens.

»Testen kan gøre os klogere på den rolle, som glukagon og glukagonresistens spiller i udviklingen af diabetes. Det kan være anvendeligt ved blandt andet udvikling af nye lægemidler og i store kliniske forsøg med nye lægemidler, hvor man kan målrette givne lægemidler til personer alt efter graden af glukagonresistens,« fortæller en af forskerne bag studiet, postdoc Sasha A. S. Kjeldsen fra Klinisk Biokemisk Afdeling på Bispebjerg Hospital.

Forskningen er offentliggjort i Diabetes.

Glukagon regulerer omsætningen af protein i leveren

Glukagon fungerer blandt andet ved at sætte sig i leveren og øge optaget og omsætningen af aminosyrer.

Når vi spiser, indtager vi en masse protein, og glukagon er med til at sikre, at aminosyrerne kommer de rigtige steder hen og ikke ophober sig i blodet.

Hvis en person har øget glukagonresistens, ophobes aminosyrer i stedet i blodet, hvor de stimulerer frigivelsen af glukagon fra bugspytkirtlen.

En øget mængde af glukagon i blodet leder til øget frigivelse af sukker til blodet, og derved er glukagonresistens på samme måde som insulinresistens en risikofaktor for udvikling af diabetes.

»Når man udvikler glukagonresistens, rammer det kun omsætningen af aminosyrer og fedtsyrer i leveren, men ikke den signalvej, hvor glukagon leder til frigivelse af mere sukker. Netop denne virkning bliver ikke hæmmet, men fortsætter med at virke, hvorfor leveren fortsætter med at producere mere og mere sukker, i takt med at aminosyrer leder til øget frigivelse af glukagon til blodet,« forklarer forskningslederen bag studiet, afdelingslæge ved Klinisk Biokemisk Afdeling, Bispebjerg Hospital, og lektor ved Novo Nordisk Foundation Center for Protein Research på Københavns Universitet Nicolai J. Wewer Albrechtsen.

Tredje studie i en række

Det nye studie er det tredje i en række betydningsfulde studier fra forskergruppen.

Første studie blev publiceret i Diabetologia og viste, at øget glukagonresistens øger risikoen for udvikling af diabetes uafhængigt af vægt.

Testen kan hjælpe til med at identificere, hvordan man kan målrette behandlinger gennem de gavnlige effekter af glukagon uden samtidig at stimulere de ikke-gavnlige

Nicolai J. Wewer Albrechtsen, afdelingslæge, Bispebjerg Hospital

I et andet nyt studie, som blev publiceret i American Journal of Physiology, kunne samme forskerne så vise, at koblingen mellem overvægt, dysfunktion i bugspytkirtlen og glukagonresistens sker gennem øgede niveauer af fedt i leveren.

Jo mere fedt i leveren, des større risiko for glukagonresistens.

Det tredje studie, som forskerne netop har publiceret, viser, hvordan man kan teste for glukagonresistens.

»Den terapeutiske vinkel er, at de store lægemiddelvirksomheder lige nu udvikler nye former for overvægtbehandlinger, hvor man ikke længere kun påvirker balancen af tarmhormonet GLP-1, men også glukagon. Det gør det relevant at kunne teste for glukagonresistens, fordi det kan have betydning for effekten af disse nye vægttabsmidler,« siger Sasha A. S. Kjeldsen.

Måler omsætningen af aminosyrer i blodet

Forskergruppen har brugt flere år på at udvikle testen for glukagonresistens.

Foruden Sasha A. S. Kjeldsen og Nicolai J. Wewer Albrechtsen har også nogle af landets førende leverforskere og metabolismeforskere deltaget i udviklingsarbejdet.

Testen fungerer på den måde, at forskerne inviterer forsøgsdeltagere ind til undersøgelser på to forsøgsdage, hvor forsøgsdeltagerne har fastet siden aften forinden.

På forsøgsdagene modtager forsøgsdeltagerne en cocktail af aminosyrer gennem en dropnål, og via en anden dropnål kan forskerne så opsamle blodprøver, som de kan teste for indholdet af de givne aminosyrer samt indholdet af glukagon.

På anden forsøgsdag giver forskerne forsøgsdeltagerne glukagon for derved at kunne måle på ændringen i aminosyremængden i blodet.

Forskellen mellem indholdet af glukagon og aminosyrer i blodet ved faste og ved stimulering fortæller noget om aminosyreomsætningen og dermed også funktionen af glukagon/glukagonresistens.

Er en grænseværdi overskredet, kan forskerne stille diagnosen glukagonresistens.

Test virker efter hensigten

I afprøvningen af testen har forskerne inviteret tre grupper til at deltage.

Den ene gruppe havde metabolisk dysfunktion-associeret steatotisk leversygdom (MASLD), som blandt andet defineres ved forhøjede mængder fedt i leveren.

Den anden gruppe havde ikke MASLD, og den sidste gruppe havde type 1-diabetes.

Resultatet af undersøgelsen viste tydeligt, at personer med MASLD havde betydelig glukagonresistens, hvilket flugter med forskergruppens tidligere forskning, som pegede på, at øgede mængder fedt i leveren er en risikofaktor for udvikling af netop glukagonresistens.

Resultatet viste mere præcist, at personer med MASLD har nedsat evne til at omsætte aminosyrer efter stimulering med enten glukagon eller aminosyrer.

Styrker lægemiddeludvikling

Ifølge Sasha A. S. Kjeldsen og Nicolai J. Wewer Albrechtsen kan testen først og fremmest blive et vigtigt forskningsværktøj til at teste for glukagonresistens.

Forskere kan blandt andet bruge testen til at stratificere personer efter glukagonresistens i kliniske forsøg med lægemidler til behandling af diabetes/overvægt.

Her er det en mulighed, at nogle lægemidler virker særligt godt til personer med glukagonresistens, mens andre virker mindre godt.

Testen kan også bruges til at undersøge, hvor godt forskellige lægemidler virker på selve glukagonresistensen.

Endelig er mange lægemiddelfirmaer interesseret i at manipulere ved nogle af effekterne af glukagon, men ikke andre.

Det kan blandt andet dreje sig om, at man gerne vil øge effekten af glukagon på omsætningen af fedtstofmængden i leveren for at opnå et tab af fedtmasse, mens man samtidig ikke ønsker øget frigivelsen af sukker til blodet.

»Testen kan hjælpe til med at identificere, hvordan man kan målrette behandlinger gennem de gavnlige effekter af glukagon uden samtidig at stimulere de ikke-gavnlige. Til det har man brug for en test for glukagonresistens, og det har vi nu,« siger Nicolai J. Wewer Albrechtsen.