Gule stafylokokker gør T-celle lymfom i huden behandlingsresistent

Mellem én tredjedel og halvdelen af patienter med T-celle lymfom i huden bliver på et tidspunkt – oftest sent i sygdomsforløbet – inficeret med gule stafylokokker.

Dette sker, fordi kræften bryder hudens barriere og gør den sårbar over for bakterierne.

Vi har tidligere vist, at det faktisk hjælper på kræften at behandle patienter med fremskreden T-celle lymfom i huden med antibiotika for at nedbringe infektionen med gule stafylokokker. Man kan dog ikke behandle livslangt med antibiotika, og derfor har vi brug for nye behandlingsmuligheder

Niels Ødum, professor, leder forskergruppen ved LEO Foundation Skin Immunology Research Center ved Københavns Universitet

Som om almindelige gule stafylokokker ikke er slemt nok i sig selv, har patienterne også stor risiko for at blive smittet med multiresistente stafylokokker – MRSA.

Nu viser et nyt dansk studie, at smitten med gule stafylokokker hos patienter med T-celle lymfom i huden kommer med endnu flere udfordringer.

For det første gør smitten med gule stafylokokker kræften mere modstandsdygtig over for den medicin, som benyttes i behandlingen af T-celle lymfom i huden. For det andet leder smitten med gule stafylokokker til, at raske T-celler udskiller vækstfaktorer, der også bidrager til kræftcellernes modstandsdygtighed.

Ifølge en af forskerne bag studiet giver den nye viden indsigt i, hvorfor det kan være så svært at behandle T-celle lymfom i huden, og hvordan man måske kan gå til behandlingen på en anden måde for at gøre den mere effektiv.

»Vi har tidligere vist, at det faktisk hjælper på kræften at behandle patienter med fremskreden T-celle lymfom i huden med antibiotika for at nedbringe infektionen med gule stafylokokker. Man kan dog ikke behandle livslangt med antibiotika, og derfor har vi brug for nye behandlingsmuligheder, som kan nedbringe infektionen med gule stafylokokker hos patienter med denne form for kræft. I den sammenhæng ser bakteriofager, som er virus, der angriber bakterier, interessante ud,« fortæller professor Niels Ødum, som leder forskergruppen ved LEO Foundation Skin Immunology Research Center ved Københavns Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Blood med ph.d.-studerende Chella Krishna Vadivel, adjunkt Terkild Brink Buus og Niels Ødum som de drivende kræfter.

Gule stafylokokker hjælper kræftceller på to måder

I studiet har forskerne i vævsprøver og blodprøver fra patienter med T-celle lymfom i huden forsøgt at identificere, hvad der sker i samspillet mellem kræftceller og bakterier.

Det har forskerne blandt andet gjort ved at dyrke raske og syge celler med giftstoffer fra gule stafylokokker og observeret, hvad det aktiverer af signalveje og betyder for både kræftceller og raske T-celler.

Forskerne undersøgte særligt, hvad dette samspil har af betydning for effekten af lægemidler, der typisk benyttes i behandlingen af T-celle lymfom i huden.

Resultatet af denne grundige gennemgang af infektionen viste først og fremmest, at infektioner med gule stafylokokker aktiverer signalveje, der gør kræftcellerne modstandsdygtige over for lægemidler som HDAC-hæmmere (Romidepsin, Veronistat og Resminotat) og kemoterapi (Doxorubicin).

»På det biomolekylære plan sker der det, at gule stafylokokker aktiverer protein kinase C (PKC) i kræftcellerne, og PKC aktiverer NFkB, der spiller ind i den cellulære overlevelse,« forklarer Chella Krishna Vadivel.

Han uddyber, at når NFkB bliver opreguleret, bliver kræftcellerne mere modstandsdygtige over for behandling med lægemidler i koncentrationer, som de normalt ville have svært ved at overleve.

Foruden effekten på den cellulære overlevelse gennem NFkB har gule stafylokokker også en anden effekt, som stimulerer kræftceller ved T-celle lymfom i huden.

Gule stafylokokker udskiller blandt andet enterotoksiner, som normalt giver diarré, men i huden aktiverer de immunforsvarets raske T-celler, som i responset på enterotoksinerne udskiller vækstfaktorer og cytokiner for at opregulere det immunologiske respons.

Det næste skridt bliver at afprøve de nye fund i et klinisk studie, hvor patienter med T-celle lymfom og gule stafylokokker behandles med bakteriedræbende endolysiner for at se, om de sammen med eksisterende kræftbehandlinger kan reducere kræften

Niels Ødum, professor, leder forskergruppen ved LEO Foundation Skin Immunology Research Center ved Københavns Universitet

Vækstfaktorerne og cytokinerne virker dog ikke kun på de raske T-celler, men også på de kræftramte T-celler, som stimuleres til yderligere vækst og modstandsdygtighed overfor virkningen af medicinen.

»På den måde kan en infektion med gule stafylokokker, hvilket rigtig mange patienter med den fremskredne form for T-celle lymfom i huden udvikler, stimulere kræftvækst og gøre sygdommen sværere at slå ned med medicin,« forklarer Terkild B. Buus.

Måske også relevant ved andre kræftformer og infektioner

Som tidligere nævnt er en selvstændig problemstilling, at man ganske vist godt kan behandle gule stafylokokker med antibiotika, men at man ikke kan gøre det over længere tid uden risiko for bivirkninger. Mange patienter – særligt i udlandet – får da også infektioner med MRSA.

Derfor samarbejder forskerne fra Københavns Universitet med virksomheden Micreos, som udvikler helt nye former for behandling til at nedkæmpe bakterielle infektioner.

Disse behandlinger er inspireret af bakteriofagerne, men i stedet for at behandle med bakteriofagerne selv har firmaet udviklet enzymer (endolysiner), der ligesom fagerne kan klippe hul i helt specifikke bakterier, i dette tilfælde gule stafylokokker inklusivt antibiotikaresistente MRSA.

»Vi har tidligere vist, at T-celle lymfom i huden kan bedres ved at eliminere de gule stafylokokker fra huden. Det nye er, at vi her har fundet en forklaring på, hvorfor gule stafylokokker kan forværre sygdommen og gøre den sværere at behandle. Det næste skridt bliver at afprøve de nye fund i et klinisk studie, hvor patienter med T-celle lymfom og gule stafylokokker behandles med bakteriedræbende endolysiner for at se, om de sammen med eksisterende kræftbehandlinger kan reducere kræften,« siger Niels Ødum.

Han uddyber, at forskerne også vil fortsætte med andre forsøg og undersøge, hvordan andre stoffer påvirker samspillet mellem bakterier, kræftceller og huden.

Niels Ødum mener desuden, at opdagelsen potentielt set kan være relevant ved andre kræftformer, hvor bakterier kan gøre kræftcellerne mere eller mindre overlevelsesdygtige og/eller resistente over for behandling.

»Det er bestemt en mulighed, som også bør undersøges,« understreger han.