Opsigtsvækkende dansk studie: Fars forbrug af metformin øger måske barnets risiko for misdannelser

Når far er i behandling med metformin for diabetes på det tidspunkt, hvor sædcellerne til hans endnu ufødte barn bliver dannet, har barnet forøget risiko for at blive født med misdannelser.

Min mavefornemmelse fortæller mig, at det her resultat kan være en game changer inden for behandling af diabetes på verdensplan

Elisabeth Mathiesen, professor og overlæge, Center for Gravide med Diabetes på Rigshospitalet og Københavns Universitet

Det er konklusionen i et opsigtsvækkende dansk studie med forskere fra blandt andet Københavns Universitet, Syddansk Universitet og Rigshospitalet.

I studiet har forskerne undersøgt samtlige fødsler i Danmark fra 1996 til 2016, og resultatet er klart: Fars forbrug af metformin kommer med en øget risiko for barnet.

Ifølge en af de forskere, som har været med til at lave studiet, er fundet et af de vigtigste i lang tid og kalder på hurtigst muligt at blive be- eller afkræftet.

»Hvis det viser sig, at der er den sammenhæng, som vi har fundet i dette studie, vil jeg personligt være tilbageholdende med at give mænd i den fertile alder metformin. Min mavefornemmelse fortæller mig, at det her resultat kan være en game changer inden for behandling af diabetes på verdensplan,« fortæller professor og overlæge Elisabeth Mathiesen fra Center for Gravide med Diabetes på Rigshospitalet og Københavns Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Annals of Internal Medicine.

Kan agere som et hormonforstyrrende stof

I studiet har forskerne gennemgået data fra samtlige fødsler i Danmark i perioden fra 1996 til 2016.

Det er nogle meget signifikante tal, og vi er på grund af studiets opbygning ret sikre på, at der er den her sammenhæng mellem metformin og misdannelser

Rune Lindahl-Jacobsen, professor, Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet

Data stammer fra blandt andet Fødselsregisteret, Lægemiddelstatistikregisteret og Danmarks Statistik.

I data har forskerne sammenholdt forekomsten af misdannelser mellem børn af fædre, som inden for tre måneder af undfangelsen indløste en recept på metformin, og børn af fædre, som ikke var brugere af metformin.

Forskerne har også undersøgt forekomsten af misdannelser hos børn af fædre, som var brugere af andre former for diabetesmedicin.

Forskernes ønske om at kigge nøje på en mulig sammenhæng mellem metformin og misdannelser skyldes, at internationale studier med fisk har vist, at hvis fisk bliver udsat for den mængde metformin, som findes i spildevand, leder det til nedsat fertilitet hos hanfisk og forandringer i deres kønsorganer.

»Det har peget på, at metformin kan agere som et hormonforstyrrende stof. Derfor var vi nødt til at se, hvordan det ser ud hos mennesker,« forklarer en anden af forskerne bag studiet, professor Rune Lindahl-Jacobsen fra Institut for Sundhedstjenesteforskning på Syddansk Universitet.

Fødes med misdannelser i kønsorganerne

Resultatet af studiet viser, at:

• Ud af 1.116.779 børn født i perioden blev 3,3 pct. født med en én eller flere alvorlige misdannelser.

• Børn født af fædre, der i forbindelse med sædcelledannelsen til undfangelsen benyttede insulin som behandling for diabetes, havde ingen øget risiko for at blive født med misdannelser sammenlignet med baggrundsbefolkningen.

• 5,2 pct. af de børn, hvis fædre havde været i behandling med metformin før undfangelsen, blev født med misdannelser. Det svarer til 40 pct. højere risiko.

• Risikoen var betydeligt forøget ved indtag af metformin omkring sædcelledannelsen, men ikke ved indtag af metformin i tiden før eller efter sædcelledannelsen.

• Sammenhængen var til stede, også når der blev korrigeret for eventuel brug af anden medicin som blodtryks- eller kolesterolsænkende medicin og forældrenes alder.

• Det står helt galt fat med kønsorganerne, hvor der i studiet var cirka tre gange forøget risiko for misdannelser, når far havde taget metformin på tidspunktet for sædcellernes dannelse op til undfangelsen.

Det er et interessant studie, der peger på en sammenhæng, men det er ikke en rygende pistol. Studiet mangler to meget vigtige elementer, hvilket forskerne også selv pointerer i den videnskabelige artikel

Allan Flyvbjerg, direktør, Steno Diabetes Center Copenhagen

»Det er nogle meget signifikante tal, og vi er på grund af studiets opbygning ret sikre på, at der er den her sammenhæng mellem metformin og misdannelser. Vi taler ikke imod brugen af metformin, da det er et vigtigt præparat, men vi har fundet, at der kan være nogle problemer forbundet med brugen af det på specifikke tidspunkter i livet, herunder når man påtænker at få børn,« siger Rune Lindahl-Jacobsen.

Gentagelse af resultat kan ændre alt

Elisabeth Mathiesen vurderer, at hvis resultatet kan bekræftes i andre studier, kan det komme til at ændre meget på tilgangen til behandlingen af diabetes med metformin.

Hun mener for det første, at det i så fald vil være oplagt ikke at behandle mænd i den fertile alder med metformin, men i stedet benytte andre lægemidler og desuden fokusere yderligere på andre tiltag som kost, motion og vægttab.

Samme problemstilling gælder også kvinder.

I Danmark har det længe været den gældende praksis, at man ikke behandler gravide kvinder med diabetes med metformin, da metformin kan krydse moderkagen og nå fosteret, men denne tilgang er ikke nødvendigvis normen i andre lande, herunder i Norge, hvor læger stadig behandler gravide kvinder med metformin.

Skulle det vise sig, at metformin er så potentielt hormonforstyrrende, som det nye studie peger på, vil en bekræftelse af resultaterne altså ikke kun ændre den globale tilgang til behandling af mænd med metformin, men også kvinder, mener Elisabeth Mathiesen.

De studier, der hidtil er publiceret vedrørende metformins mulige påvirkning af sædkvaliteten, er ikke entydige. Dette vil blive inddraget i Lægemiddelstyrelsens vurdering af, hvorvidt det nye studie skal give anledning til at rejse et sikkerhedssignal i EMA

Line Michan, enhedschef, Lægemiddelovervågningen

»Vi kan godt være bekymrede for vores patienter og for deres ufødte børn. Hvad betyder det for eksempel for drenges fertilitet senere i livet, at enten deres far eller mor har været i behandling med metformin op til eller under graviditeten. Det er nogle af de ting, som vi også selv vil undersøge i fremadrettede studier,« siger hun.

Endnu ikke tid til ændring i brugen af metformin

Direktør for Steno Diabetes Center Copenhagen Allan Flyvbjerg har ikke noget med det nye studie at gøre, men han har læst det og mener ikke, at der lige nu er grundlag for at konkludere, at vordende fædre i behandling med metformin skal stoppe behandlingen.

Han maner til ro og pointerer, at studiet for det første er et registerstudie, og at der er nogle mangler i studiet i forhold til at kunne sikre en kausalitet mellem brug af metformin og misdannelser hos ufødte børn.

»Det er et interessant studie, der peger på en sammenhæng, men det er ikke en rygende pistol. Studiet mangler to meget vigtige elementer, hvilket forskerne også selv pointerer i den videnskabelige artikel, nemlig forsøgsdeltagernes metaboliske kontrol og BMI, som begge kan have indflydelse på blandt andet fertilitet. Det gør, at studiet på nuværende tidspunkt ikke ændrer ved noget, selvom det er spændende og selvfølgelig skal opfølges af mere forskning inden for området,« siger Allan Flyvbjerg.

Lægemiddelstyrelsen undersøger behov for tiltag

Samme melding kommer fra Lægemiddelstyrelsen, hvor enhedschef for lægemiddelovervågningen Line Michan fortæller, at Lægemiddelstyrelsen er orienteret om studiet, og at de nu vil undersøge, om det giver anledning til, at der skal rejses et sikkerhedssignal over for bivirkningskomiteen PRAC under Det Europæiske Lægemiddelagentur EMA.

Line Michan fortæller, at det er vigtigt at holde sig for øje, at der er tale om en patientgruppe, som kan have andre helbredsmæssige udfordringer, der også kan påvirke sædkvaliteten. For eksempel tager en hel del af mændene i studiet ud over lægemidler til behandling af diabetes også lægemidler mod for eksempel forhøjet blodtryk, forhøjet mængde fedtstoffer i blodet eller depression.

»Det er også kendt, at diabetes og især dårligt reguleret diabetes i sig selv kan påvirke sædkvaliteten. Desuden er de studier, der hidtil er publiceret vedrørende metformins mulige påvirkning af sædkvaliteten, ikke entydige. Dette vil blive inddraget i Lægemiddelstyrelsens vurdering af, hvorvidt det nye studie skal give anledning til at rejse et sikkerhedssignal i EMA,« siger Line Michan.