En prop i hjertet kan forhindre en i hjernen

Kardiologien omfatter både medicin og mekanik i form af mindre kirurgiske indgreb, og somme tider ligger de i evig indbyrdes konkurrence. Pludselig kan der udvikles en eller anden pille, som gør det overflødigt at skære i patienten. Eller omvendt kan en ny operationsmetode verfe noget medicin af banen.

Det sidste beskæftiger en forskergruppe ledet af professor Jens Erik Nielsen-Kudsk, Aarhus Universitetshospital, sig med.

Han og hans team har vist, at et kateterbaseret indgreb via lysken er et levedygtigt alternativ til den blodfortyndende – men bivirkningstunge – medicin, der gives til patienter med atrieflimren, populært kaldet hjerteflimmer, for at beskytte dem mod blodpropper i hjernen.

Den slags patienter er der mange af. Ifølge Global Health Data Exchange lever 37,6 mio. mennesker med atrieflimren verden over, heraf godt 144.000 i Danmark ifølge Hjertetal, som er Hjerteforeningens database. Tallene er fra hhv. 2017 og 2018 og har været stigende i årevis.

Der er stor variabilitet i både størrelse og form af auriklet. Nogle ligner en kyllingevinge, en kaktus eller en broccoli. Der er mange forskellige former for morfologier, og variationen er meget større end for det ydre øre

Jens Erik Nielsen-Kudsk, professor, Aarhus Universitetshospital

»Det er den mest almindelige hjerterytmeforstyrrelse, og risikoen ved den er, at der kan danne sig sammenklumpninger af blod i hjertets venstre forkammer, som så kan sendes videre rundt i kredsløbet. Og desværre er det ofte sådan, at hvis man har den problemstilling, så kan det give blodpropper i hjernen,« forklarer Jens Erik Nielsen-Kudsk.

»I princippet kan disse sammenklumpninger også ryge andre steder hen, men fordi blodtilstrømningen til hjernen er så stor, vil de typisk manifestere sig der. Hos 25 pct. af de patienter i Danmark, der får en blodprop (i hjernen, red.), skyldes det underliggende atrieflimren, så det er ganske mange.«

Blodprop eller blødning?

Den gængse behandling for at mindske risikoen for den slags frit omkringvandrende blodansamlinger fra hjertet er at give patienterne blodfortyndende medicin. Men nogle mennesker tåler dårligt den behandling, og den kan i det hele taget give bivirkninger.

»Der er forskellige præparater på markedet, og de er egentlig effektive, for de nedsætter risikoen for at få en blodprop i hjernen med 60-70 pct. Men ulempen er, at de ikke kun påvirker hjertet men hele kroppen, og det giver risiko for blødninger. De mest alvorlige er i de indre organer som hjernen, nyrerne, urinvejene, tarmen, men det kan også være småblødninger i hud, slimhinder osv.,« siger Jens Erik Nielsen-Kudsk.

Så i stedet for en blodprop risikerer patienten altså at få en blødning. Ikke just noget tillokkende scenarie.

Ideen om et operativt indgreb er derfor kommet i spil som et alternativ til den blodfortyndende medicin. Og det skal foretages på det sted, hvor blodet i hjertet har størst tendens til at samle sig under atrieflimren og danne klumper. Nemlig i det lille vedhæng – auriklet – som kardiologerne også har givet det poetiske navn hjerteøret, og som sidder på hjertets venstre forkammer.

»Når man har normal hjerterytme, trækker forkamrene sig regelmæssigt sammen, men under hjerteflimmer slår forkamrene ekstremt hurtigt og uregelmæssigt, og det betyder, at blodet flyder langsommere gennem forkamrene,« forklarer Jens Erik Nielsen-Kudsk.

»Og der, hvor blodet flyder langsomst, er i venstre aurikel. Det er en lille øreformet udposning på forkammeret – en lille blindsæk – og det er en rest fra vores fosterliv. Der kan blodet klumpe sig sammen, og der kan dannes lokale blodpropper, som kan rive sig løs og transporteres med kredsløbet til hjernen.«

Kyllingevinge, kaktus eller broccoli

Tilsnøringen af blindsækken, som Jens Erik Nielsen-Kudsk kalder hjerteøret, sker ved at placere en lukker, en slags prop, om man vil, i den, så der ikke længere er nogen forbindelse til patientens kredsløb.

Indgrebet, som foretages via et kateter fra lysken, kræver rolige hænder og fingerspidsfornemmelse.

Først skal kateteret føres ind i en vene i lysken, der bringer blodet op til hjertet, og ind i højre forkammer. Derfra skal kateteret videre gennem skillevæggen til venstre forkammer og siden finde vej til det lille hjerteøre der.

»Vi laver et ganske lille hul i skillevæggen mellem højre og venstre forkammer med en lang, tynd nål og fører et plastikrør ind til venstre forkammer, og i det rør fører vi lukkeren op. Lukkerne, der findes i mange størrelser fra 1,6 til 3,4 cm i diameter, er komprimerbare. De kan pakkes sammen som en lille aflang cylinder, og når fremføringsrøret så er anlagt rigtigt i hjerteøret, kan man folde lukkeren ud,« siger Jens Erik Nielsen-Kudsk.

»Den skal sidde i halsen af hjerteøret, så den fuldstændigt lukker af, og der ikke længere er nogen kommunikation til hjertekammeret – okklusion, som vi kalder det.«

Læs også:

Når forskning er en hjertesag

»I starten syntes hele verden, at vi var dybt uetiske«

Derfor er dansk kardiologisk forskning i verdensklasse

Læg dertil, at hjerteauriklet nok kaldes for et hjerteøre, men det er egentlig lidt af en tilsnigelse, for det kan meget vel se helt anderledes ud.

»Der er stor variabilitet i både størrelse og form af auriklet. Nogle ligner en kyllingevinge, en kaktus eller en broccoli. Der er mange forskellige former for morfologier, og variationen er meget større end for det ydre øre,« siger Jens Erik Nielsen-Kudsk.

»Det kan være lidt udfordrende ved proceduren.«

Højrisikopatienter

Selve mekanikken i at lukke et hjerteaurikel er ikke opfundet i Aarhus, men hjertelægerne der har bidraget til verdens viden ved at påvise, at indgrebet er lige så godt eller bedre til at forebygge blodpropper i hjernen i sammenligning med blodfortyndende medicin. Især har lægerne interesseret sig for højrisikopatienter.

Det hele startede, da Jens Erik Nielsen-Kudsk som en af de første i Norden placerede en prop i halsen på et hjerteaurikel i marts 2010.

»Allerede da jeg startede min aktivitet inden for dette her, havde jeg meget øje for at registrere alle procedurer både lokalt og i samarbejde med en række internationale kolleger. Og et af de tidlige arbejder, jeg har lavet, handler om at kigge på, hvordan det gik patienter med aurikellukning, som tidligere havde haft blødning i hjernen,« fortæller han.

For sådanne patienter er blodfortyndende medicin særligt problematisk på grund af risikoen for en ny hjerneblødning. Men uden den blodfortyndende medicin har de i stedet en høj risiko for blodpropper i hjernen.

Så det store spørgsmål var, om en aurikellukning til disse patienter både kunne forebygge blodpropper og forhindre blødninger. Præcis det handlede undersøgelsen om.

»Der var ikke tale om lodtrækningsforsøg på det tidspunkt, men jeg samlede data ind for alle patienter med aurikellukning i Norden, som tidligere havde haft en hjerneblødning, og så lavede vi et propensity score match-studie,« siger Jens Erik Nielsen-Kudsk.

Det vil sige et studie, hvor gruppen af patienter, der foretages et eller andet med, sammenlignes med en kontrolgruppe, som matcher sammensætningen i interventionsgruppen ud fra en række kriterier.

Aarhus-forskerne udvalgte i dette tilfælde en kontrolgruppe af patienter med atrieflimren, som alle havde haft en hjerneblødning, fra Dansk Apopleksiregister – det danske register over stroke (en fællesbetegnelse for blodprop og blødning i hjernen, red.).

Det skete ved hjælp af to risikoscores, CHA2DS2-VASc og HAS-BLED, med parametre, der bl.a. omfatter alder, køn, tidligere hjerte-kar-problemer, hypertension, diabetes, medicinindtag og meget mere.

Undersøgelsen blev publiceret i tidsskriftet EuroIntervention i 2017, og resultatet var mere end tydeligt. Med Jens Erik Nielsen-Kudsks egne ord:

»Den undersøgelse viste en kæmpe fordel til aurikellukning. Endepunkterne var stroke, større blødninger og død, og der var mere end 80 pct. reduktion (ved aurikellukning, red.) for disse her patienter.«

De næste trin

Næste step var sammen med en række nordiske samarbejdspartnere at sætte en randomiseret undersøgelse i gang ved navn STROKECLOSE på basis af propensity score match-studiet. STROKECLOSE, som startede i 2017, er stadig i gang og kommer til at omfatte i alt 750 patienter.

Studiet er sat op sådan, at patienter med hjerteflimmer, der bliver indlagt med hjerneblødning et sted i Norden, får et tilbud om at deltage. To tredjedele får tilbudt aurikellukning, og resten almindelig, guideline-baseret behandling, som kan være blodfortyndende midler, magnyl eller slet ingen medicin.

Desuden gik forskerne i gang med at vurdere aurikellukning i forhold til nyere blodfortyndende lægemidler – de såkaldte DOAK (Direkte Orale Antikoagulantia) – som nu er standardbehandlingen ved hjerteflimmer.

Det, vi har gjort før proceduren, er at lave en hjerte-CT-scanning, hvor anatomien af hjerteøret fremstår endnu mere præcist. Vi måler auriklet nøjagtigt og planlægger proceduren baseret på CT-scanningen

Jens Erik Nielsen-Kudsk, professor, Aarhus Universitetshospital

»Der har vi tilsvarende lavet en undersøgelse, som baserer sig på et stort internationalt register (Amulet observational registry, red.), som vi er en stor del af og indrapporterer til. I det register var der 1.078 patienter, der fik succesfuld aurikellukning, og dem har vi sammenlignet med patienter i danske registre, der fik behandling med den nye medicin,« siger Jens Erik Nielsen-Kudsk.

»På samme måde som før har vi propensity score matchet de to populationer på alder, køn, hjertesvigt, hypertension, diabetes, om de har haft stroke tidligere, karsygdom, nedsat nyrefunktion, nedsat leverfunktion, tidligere blødninger, om de indtager andre lægemidler med blødningstendens, alkoholoverforbrug osv.,« remser han op.

Den undersøgelse blev publiceret tidligere i år i Journal of the American College of Cardiology, Cardiovascular Interventions og viser, at risikoen for stroke var ens i de to grupper, men de aurikellukkede patienter havde signifikant lavere risiko for større blødninger og ligeledes lavere overordnet dødelighed.

»Risikoen blev reduceret med ca. 40 pct. sammenlignet med nyere medicin,« konkluderer Jens Erik Nielsen-Kudsk.

»Der er også lavere mortalitet. Vi ved ikke hvorfor, men vi tror, at færre dør af blødninger, fordi de ikke får den blodfortyndende medicin.«

Guldstandarden

Men selv om undersøgelser baseret på propensity score-sammenligninger kan sige meget, har de ikke samme grad af troværdighed som guldstandarden i klinisk forskning: de randomiserede studier.

Et sådant er da også på vej, hvor aurikellukning sammenlignes med de nye blodfortyndende DOAK-medicintyper.

»Det er os, der har startet det studie, og vi vælger at gøre det på en subgruppe af patienter, som allerede har haft et stroke. Grunden er, at så skal vi ikke have så mange med, for det er patienter med meget stor risiko for både nyt stroke og blødninger. Undersøgelsen hedder OCCLUSION-AF, og den foregår ligesom STROKECLOSE i hele Norden og involverer ca. 10 centre,« siger Jens Erik Nielsen-Kudsk.

Derudover er Aarhus-holdet med i to store, internationale undersøgelser med omkring 3.000 patienter i hvert studie, som er sat i gang af producenterne af de små lukkere, der bruges til aurikellukning.

De studier omfatter også patienter med lavere risiko end dem i det nye Aarhus-initierede studie af højrisikopatienter, men målet er det samme: at finde ud af, om aurikellukning kan og måske bør erstatte blodfortyndende medicin hos patienter med hjerteflimmer som forebyggelse af blodprop i hjernen.

Jens Erik Nielsen-Kudsk tror på konceptet og frygter ikke umiddelbart, at der pludselig dukker endnu en ny generation af blodfortyndende midler op, som vil henvise aurikellukning til en bisætning i kardiologiens store historiebog.

Under alle omstændigheder har aurikellukning allerede fundet vej til internationale guidelines som en mulig metode til at forebygge blodpropper hos patienter med hjerteflimmer og høj blødningsrisiko.

Men tvekampen med medicin fortsætter.

»Guidelines siger nu, at man kan overveje aurikellukning, men det er ikke en klasse 1A-rekommandation, som ville tilsige, at det er det, man skal gøre. Det vil vi selvfølgelig gerne opnå, og derfor må vi vise, hvor vi står i konkurrencen med blodfortyndende medicin,« som Jens Erik Nielsen-Kudsk siger.

Professor Jens Erik Nielsen-Kudsk og hans team på AUH har været med til at påvise, at et operativt indgreb i hjerteøret er lige så godt eller bedre til at forebygge blodpropper i hjernen hos patienter med artrieflimren sammenlignet med blodfortyndende medicin.

Professor Jens Erik Nielsen-Kudsk og hans team på AUH har været med til at påvise, at et operativt indgreb i hjerteøret er lige så godt eller bedre til at forebygge blodpropper i hjernen hos patienter med artrieflimren sammenlignet med blodfortyndende medicin.

Professor Jens Erik Nielsen-Kudsk og hans team på AUH har været med til at påvise, at et operativt indgreb i hjerteøret er lige så godt eller bedre til at forebygge blodpropper i hjernen hos patienter med artrieflimren sammenlignet med blodfortyndende medicin.

Professor Jens Erik Nielsen-Kudsk og hans team på AUH har været med til at påvise, at et operativt indgreb i hjerteøret er lige så godt eller bedre til at forebygge blodpropper i hjernen hos patienter med artrieflimren sammenlignet med blodfortyndende medicin.

Professor Jens Erik Nielsen-Kudsk og hans team på AUH har været med til at påvise, at et operativt indgreb i hjerteøret er lige så godt eller bedre til at forebygge blodpropper i hjernen hos patienter med artrieflimren sammenlignet med blodfortyndende medicin.

Professor Jens Erik Nielsen-Kudsk og hans team på AUH har været med til at påvise, at et operativt indgreb i hjerteøret er lige så godt eller bedre til at forebygge blodpropper i hjernen hos patienter med artrieflimren sammenlignet med blodfortyndende medicin.

Vågen under indgrebet

Klinisk forskning handler naturligvis om, hvad læger gør ved patienter. Men begrebet ‘behandling’ kan indebære en hel række af interventioner, bl.a. forundersøgelser og efterkontrol. Det har forskerlægerne på Aarhus Universitetshospital også haft indflydelse på.

»Når man skal ind at lukke sådan et hjerteøre, er det afgørende, at man forstår anatomien. Så det er standard at anvende fuld bedøvelse og så lave en ultralydsundersøgelse fra spiserøret – en TEE (transesophageal ekkokardiografi, red.) – for på den måde får man rigtig gode billeder af auriklet,« siger Jens Erik Nielsen-Kudsk.

»Men det, vi har gjort før proceduren, er at lave en hjerte-CT-scanning, hvor anatomien af hjerteøret fremstår endnu mere præcist. Vi måler auriklet nøjagtigt og planlægger proceduren baseret på CT-scanningen.«

Ditto med kontrollen seks-otte uger efter indgrebet for at tjekke, at lukkeren sidder optimalt, slutter helt tæt og er uden de blodpropper, der kan danne sig på den i forbindelse med helingen. Også her har Aarhus-gruppen vist, at hjerte-CT-scanning, som er mere skånsom for patienten, kan afløse den klassiske måde med TEE.

Og endelig har teamet vist, at intrakardial ultralyd – ICE – under selve proceduren kan guide indsættelsen af lukkeren lige så godt som TEE. Det betyder, at patienten kan undgå fuld bedøvelse.

Det lyder som en ren røverhistorie, at en operatør kan føre et kateter fra patientens lyske op til højre hjertekammer, bryde gennem skillevæggen ind til venstre hjertekammer og finde hjerteøret, som så får sat en prop i, mens patienten er vågen. Men jo, indgrebet, som normalt tager ca. 40 minutter, udføres under lokalbedøvelse.

»Hele den udvikling med at anvende hjerte-CT-skanning og intrakardial ultralyd i stedet for TEE er en udvikling, vi har drevet,« siger Jens Erik Nielsen-Kudsk.

Aarhus-forskerne har deres navn på publikationer om CT-scanning til såvel planlægning som opfølgning og om intrakardial ultralyd i stedet for TEE, ligesom de har ført pennen i internationale konsensusrapporter om de samme emner.

»Det har været en del af vores forskningsmæssige satsning,« siger Jens Erik Nielsen-Kudsk.

»Det er noget, der viser, at vi har en international profil og står i spidsen.«