Seks gener spiller afgørende rolle for lægemiddelresistens ved prostatakræft

Inden for behandling af senstadie prostatakræft er et af de nyeste stjerneskud på himlen PARP-hæmmere, der kan være livsforlængende for denne patientgruppe.

Behandling med PARP-hæmmere virker dog ikke for alle, og mange vil over tid udvikle behandlingsresistens.

Noget tyder på, at man med kombinationsbehandlinger kan hjælpe en gruppe af patienter med prostatakræft, som bliver resistent over for PARP-hæmmere

Karina Dalsgaard Sørensen, professor, Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshospital

Nu viser et nyt studie, at mutationer i seks gener udgør kernen i kræftcellers resistens over for PARP-hæmmere. Når kræftcellerne sætter disse gener ud af spil, virker lægemidlerne ikke længere.

Forskningen viser også, at hvis man behandler kræftcellerne med lægemidler, der genopretter funktionen af de seks gener, bliver kræftcellerne sensitive igen og kan slås ned.

Forskningsresultatet er blevet startskuddet til kliniske studier for at finde ud af, om man på forhånd kan identificere patienter, der ikke vil have gavn af behandling med PARP-hæmmere for prostatakræft, og om man med andre behandlinger kan gøre noget for denne patientgruppe.

»Noget tyder på, at man med kombinationsbehandlinger kan hjælpe en gruppe af patienter med prostatakræft, som bliver resistent over for PARP-hæmmere. Derudover har vi en selvfølgelig interesse i fremadrettet at finde ud af, hvad disse gener, der er ansvarlige for kræftcellers resistens, ellers laver i kroppen,« fortæller en af forskerne bag studiet, professor Karina Dalsgaard Sørensen fra Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet og Molekylær Medicinsk Afdeling ved Aarhus Universitetshospital.

Forskningen er offentliggjort i Oncogene.

Klippet i 20.000 gener

I forskningsarbejdet har forskerne undersøgt, hvad der skal til, for at cancerceller fra personer med prostatakræft ikke længere kan slås ihjel med PARP-hæmmere.

Forskerne har til det formål benyttet den molekylære teknologi CRISPR, der er som en genetisk saks til at klippe i og ødelægge funktionen af givne gener.

I deres forsøg har forskerne i alt klippet i 20.000 gener i prostatakræftceller og undersøgt, om det at ødelægge de individuelle gener har effekt på kræftcellernes modtagelighed over for behandling med en PARP-hæmmer.

»Perspektivet er at finde ud af, hvilke mekanismer der har betydning for effekten af PARP-hæmmere i patienter med prostatakræft. Det gør det muligt at identificere, hvem behandlingen vil gavne, og hvem den højst sandsynligt ikke vil gøre noget godt for,« forklarer Karina Dalsgaard Sørensen.

Seks gener mister funktionen

Resultatet af undersøgelsen viser, at når et ud af seks gener bliver sat ud af funktion, mister PARP-hæmmerne deres virkning og kan ikke længere slå kræftcellerne ihjel.

Vi er meget interesserede i at koble vores fund til den kliniske verden, men derudover er der også behov for mere forskning

Karina Dalsgaard Sørensen, professor, Aarhus Universitet og Aarhus Universitetshospital

Forskerne undersøgte også databaser over gener fra patienter med prostatakræft, og her kunne de se, at disse seks gener ofte er muterede hos patienter.

Generne er ikke velbeskrevet, og man ved meget lidt om dem, men i videre undersøgelser fandt forskerne ud, at et af dem, genet ARH3, spiller en rolle i cellernes autofagi, altså kroppens evne til at slå egne celler ihjel med det formål at rydde op i beskadigede celler.

»Vi ved ikke så meget om de seks gener. Fra litteraturen kan vi se, at de blandt andet er koblet til DNA-reparation. Vi laver i bund og grund grundforskning, men det giver mening, at kræftceller sætter disse funktioner ud af spil, så kræftcellerne ikke bliver slået ihjel af autofagi. Denne mekanisme har så også betydning for, hvor godt behandling med PARP-hæmmere virker,« siger Karina Dalsgaard Sørensen.

Flere kliniske perspektiver

Forskerne undersøgte også, hvad der sker, når man genetablerer funktionen af ARH3.

Det kan man gøre med lægemidler, og da forskerne gjorde det, blev kræftcellerne igen sensitive over for PARP-hæmmere.

Resultaterne af forskningen peger ifølge Karina Dalsgaard Sørensen på to kliniske potentialer.

For det første kan opdagelsen formentlig benyttes til at identificere de patienter med prostatakræft, der ikke vil have gavn af behandling med PARP-hæmmere, simpelthen fordi de gennem mutationer har mistet effekten af ét eller flere af de identificerede gener.

For det andet forestiller Karina Dalsgaard Sørensen sig, at det vil være muligt at behandle patienter med prostatakræft med en kombination af lægemidler, der både genaktiverer de ødelagte gener og slår løs på kræftcellerne med en PARP-hæmmer.

I dag findes der allerede lægemidler, der kan genoprette funktionen af nogle af de identificerede gener. Normalt benytter man dem ikke til behandling af patienter med prostatakræft, men deres potentiale kan være værd at undersøge i kliniske studier.

»Vi er selv gået i gang med at rekruttere til et klinisk forsøg, hvor vi vil undersøge, om det også forholder sig sådan, at patienter med mutationer i disse seks gener ikke har gavn af behandling med PARP-hæmmere. Det kan danne grundlag for eventuelle forsøg, hvor man forsøger at ændre ved behandlingen afhængigt af de genetiske fund. Vi er meget interesserede i at koble vores fund til den kliniske verden, men derudover er der også behov for mere forskning i at finde ud af i detaljer, hvad disse gener egentlig laver,« siger Karina Dalsgaard Sørensen.