Patientfænotyper leder forskere på sporet af nye mål for behandling af kræft

Sygdommene Werner syndrom, Nijmegen breakage syndrom og Ataxia-telangiectasia er alle kendetegnet ved, at de giver symptomer på tidlig alderdom, for eksempel gråt hår, rynker og tab af fedtvæv.

Der findes allerede i dag hæmmere af PLK1, så måske skal nogen overveje, om man ikke burde designe et klinisk forsøg til at se på, om denne form for hæmmere kan gøre noget for patienter med sarkomer

Morten Scheibye-Knudsen, lektor og forskningsleder, Center for Sund Aldring KU.

Kendetegnet for sygdommene er også, at de går hånd i hånd med forhøjet risiko for udvikling af kræft i en meget tidlig alder.

Nu har forskere fra Københavns Universitet udnyttet netop det faktum, at patienter med de forskellige sygdomme har nogle fænotypiske fællestræk, til at identificere et gen, der er dysreguleret ved udvikling af sarkomer.

Forskerne har også fundet ud af, hvordan de kan ramme det dysregulerede gen og derved slå sarkomceller ihjel.

Selvom det i sig selv er interessant, at forskerne har fundet en mulig ny tilgang til behandling af sarkomer, er den måde, hvorpå forskerne har fundet frem til det involverede gen, det mest interessante ved studiet, hvis man spørger en af forskerne bag.

»Vi har kombineret forskellige omics-tilgange til at identificere et kræftgen hos patienter med genetiske sygdomme med forskellige fænotypiske træk. Det er ikke blevet gjort før, men kan formentlig bruges til at identificere mange flere gener, hvor dysregulering leder til udvikling af kræft. Det kan gøre det muligt at finde nye mål, hvor man kan ramme forskellige kræftformer, som vi ikke har gode behandlinger til i dag,« fortæller lektor og forskningsleder Morten Scheibye-Knudsen fra Center for Sund Aldring ved Københavns Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Nature Cell Death and Disease.

Sygdomme leder til hurtig aldring

Werner syndrom, Nijmegen breakage syndrom og Ataxia-telangiectasia har flere sammenfaldende træk, men også punkter hvor sygdommene adskiller sig fra hinanden.

Nogle patienter har hjerte-karlidelser og kræft, andre har neurodegeneration og kræft, mens en tredje gruppe har immun-forstyrrelser og kræft.

Fælles for sygdommene er dog, at de alle sammen skyldes mutationer i gener, der har med reparation af DNA at gøre, og så udvikler personer med sygdommene ofte kræft i en tidlig alder, hvilket gør det nemmere for forskere at isolere, hvilke gener der gør hvad. Når folk bliver ældre, er det meget sværere at finde den genetiske kausalitet.

Morten Scheibye-Knudsen fortæller, at netop fordi der er overlap omkring kræft ved de forskellige sygdomme, var det muligt for forskerne at identificere de gener, der er involveret i udvikling af kræft.

»I studiet har vi benyttet transkriptionsdata for de forskellige sygdomme og identificeret, hvor de er forskellige, og hvor de er ens. Der, hvor de er ens, giver nogle hits, som kan have noget med udvikling af kræft at gøre,« forklarer han.

Dysregulering af gen giver kræft

Forskerne identificerede blandt andet dysregulering i genet CEP135 som en mulig forklaring på udvikling af kræft.

Efterfølgende ledte forskerne efter genet i den store TGCA-database, der indeholder enorme mængder datasekvenser på kræftsygdomme og alvorsgraden af sygdommene, blandt andet i forhold til overlevelse.

I databasen så de, at CEP135 er associeret med dårligere overlevelse ved høj ekspression hos patienter med sarkomer.

Slog sarkomceller ihjel

Det kan være fristende at tro, at identifikationen af CEP135 som en spiller ved udvikling af sarkomer gør det til et muligt mål for kræftbehandling, men så simpelt er det ikke.

CEP135 er et såkaldt centriole-protein – et strukturprotein – der ikke sådan lige er til at ramme med medicinsk behandling.

Af samme grund undersøgte forskerne de signalveje, der er associeret med udtrykket af CEP135, og her fandt de enzymet PLK1, som er en kinase, der er involveret i cellecyklus og altså også er med til at regulere udtrykket af CEP135.

I modsætning til CEP135 kan man godt ramme PLK1 med medicin, og da forskerne i celleforsøg satte overudtrykket af CEP135 ud af spillet ved at ramme PLK1, døde sarkomcellerne.

»Det var vores eksperimentelle validering af, at det, som vi havde fundet udelukkende in silico, også viste sig at holde stik i den virkelige verden,« forklarer Morten Scheibye-Knudsen.

Vil teste behandling i mus

Med identifikationen af CEP135 som en spiller i udvikling af sarkomer har forskerne vist, at de med deres metode kan benytte patientfænotypedata til at identificere dysregulerede signalveje i kræftsygdom.

Morten Scheibye-Knudsen fortæller, at metoden kan bruges i mange flere sammenhænge, og at det i fremtiden kun vil blive lettere at benytte forskellige former for omics-data til at identificere gener, der er involveret i sygdom.

Kunstig intelligens gør det endnu lettere at finde sammenhænge mellem datasæt i fremtiden.

Hvad angår CEP135 og PLK1, har forskerne på tegnebrættet, at de vil undersøge den associerede signalvej som mål for kræftbehandling i dyremodeller. Her er opgaven meget simpelt at finde ud af, om man kan hæmme PLK1 med lægemidler på en effektiv og forsvarlig måde.

»Der findes allerede i dag hæmmere af PLK1, så måske skal nogen overveje, om man ikke burde designe et klinisk forsøg til at se på, om denne form for hæmmere kan gøre noget for patienter med sarkomer,« siger Morten Scheibye-Knudsen.