Ny metode: TumorDNA i blodprøver fungerer prognostisk ved lungekræft

I jagten på at lave bedre diagnoser, prognoser og behandlinger til personer med lungekræft har forskere udviklet en metode til at følge udviklingen i lungekræft ved hjælp af analyser af cirkulerende tumorDNA (ctDNA) i blodprøver fra kræftpatienter.

Analyserne af ctDNA gør det blandt andet muligt på et meget tidligt tidspunkt at se, om patienten har tilbagefald efter behandling for lungekræft, eller om behandlingen har den ønskede effekt på tumorerne.

Da patienterne med den nye metode blot skal have taget blodprøver – i modsætning til lungebiopsier eller dyre skanninger – er metoden samtidig af en karakter, som gør den klinisk relevant.

Ifølge en af forskerne bag udviklingen og afprøvningen af metoden kommer den nok ikke i klinikken i morgen eller overmorgen, men bør blive standard inden for en periode i omegnen af fem til seks år ude i fremtiden.

»Med denne metode er det målet at kunne lave adaptiv behandling, hvor onkologer kan følge udviklingen i kræfttumorerne meget tæt gennem blodprøveanalyser og hele tiden holde styr på, om kræften er vendt tilbage, eller om patienten skal skifte behandling fra én behandling, som har haft en effekt, til en anden, der kan angribe andre dele af tumorerne,« fortæller Lektor Nicolai Juul Birkbak fra Institut for Klinisk Medicin ved Aarhus Universitet.

Forskningen er offentliggjort i Nature.

TumorDNA kan findes i blodet

Metoden er et udspring fra det såkaldte TRACERx-studie, hvor forskere har udviklet et panel af 200 mutationer, som kendetegner tumorer hos patienter med lungekræft.

De 200 mutationer kan forskerne identificere i en blodprøve fra patienter med lungekræft og på den måde stille diagnosen.

At det er muligt at finde ctDNA i blodprøver skyldes, at tumorer, ligesom alle andre celler i kroppen, frigiver DNA, når de dør, og det DNA havner i blodet. Jo hurtigere tumorer vokser, jo flere tumorceller dør, og des mere ctDNA vil der være blodet.

Fordelen ved at benytte blodprøver til at undersøge for lungekræft er, at patienterne ikke skal have taget risikofyldte biopsier af tumorvæv i lungerne, og at de heller ikke skal stå i lange køer for at komme i en skanner.

Blodprøver kan de få taget hos deres egen læge, og det kan gøres hver anden uge for på den måde hele tiden at holde styr på, hvordan det ser ud med ctDNA i blodet.

I det nye studie undersøgte forskerne, om de ved at udtage blodprøver fra patienter før behandling for lungekræft og fire mdr. efter endt behandling kunne identificere de patienter, som oplevede tilbagefald. Normalt bliver patienter først undersøgt for tilbagefald ved skanning seks til ni mdr. efter endt behandling.

197 patienter med ikke-småcellet lungekræft har deltaget i studiet.

Fandt næsten halvdelen af alle tilbagefald

Det ene resultat fra studiet viser, at det med analyserne for ctDNA i blodet hos patienter med lungekræft efter endt behandling var muligt at identificere 49 pct. af de patienter, som oplevede tilbagefald.

Normalt oplever i omegnen af 50 pct. af patienter med lungekræft tilbagefald efter endt behandling, og det vil sige, at forskerne i forsøget fandt tegn på tilbagefald hos 25 pct. af personerne i undersøgelsen.

Nicolai Juul Birkbak fortæller, at det ikke bare er interessant, at forskerne fandt halvdelen af alle tilbagefald. Det er lige så interessant, at de ikke fandt den anden halvdel.

»Det gav anledning til endnu en undersøgelse, hvor vi ville finde ud af, om der mellem patienter med lungekræft er forskelle, som gør det muligt for os at identificere tilbagefald hos nogle, men ikke hos andre,« siger han.

Kræfttypen afgørende for prognostiske værdi

I næste del af undersøgelsen opdelte forskerne forsøgsdeltagerne efter deres kræftform.

Det drejede sig om en opdeling i grupperne planocellulær lungekræft og adenokarcinom.

På sigt vil vi gerne kunne lave adaptiv behandling, hvor vi hele tiden følger tumorerne og behandler, efter det, som vi ser. Hvis tumorerne ikke længere reagerer på en behandling, er det tid til at afprøve en ny behandling

Nicolai Juul Birkbak, lektor, Aarhus Universitet

Efter forskerne havde opdelt patienterne efter deres form for lungekræft, fandt de, at hos alle patienter med planocellulær lungekræft frigav tumorerne ctDNA i blodet, og det kunne forskerne finde i tilfælde af tilbagefald.

Omvendt så det ud hos patienter med adenokarcinom, hvor der ikke var samme grad af frigivelse af ctDNA hos alle patienterne.

En videre undersøgelse afslørede, at hos patienter med adenokarcinom var tilstedeværelsen af ctDNA afhængig af den hastighed, hvormed tumorerne voksede.

Voksede de hurtigt, var der ctDNA i blodet, men voksede tumorerne langsomt, var det ikke tilfældet.

Forskerne kunne allerede inden behandlingen pege på, hvilke tumorer der voksede hurtigt eller langsomt.

»Det gør, at vi allerede på diagnosetidspunktet kan se, hvilke patienter vi kan følge med analyser af ctDNA i blodet for at finde tilbagefald, og hvilke patienter metoden ikke er velegnet til,« siger Nicolai Juul Birkbak.

70 pct. af tilfælde af lungekræft er adenokarcinom. I forsøget havde 62 patienter adenokarcinom, og af dem var 28 af den langsomt voksende type.

Nogle mutationer kan overleve behandling

I studiet gik forskerne også et spadestik dybere i undersøgelsen af betydningen af tumorkarakteristika for patienternes prognoser.

I denne del af undersøgelsen lavede forskerne såkaldt fylogenetisk tracking, hvor de så, hvordan tumorrelevante mutationer ændrede sig i tumorerne over tid.

Tumorrelevante mutationer kan opdeles i kategorierne klonale og subklonale mutationer. Klonale mutationer findes i alle tumorcellerne, mens de subklonale mutationer kun findes i nogle af tumorcellerne.

Den fylogenetiske tracking afslørede blandt andet, at selvom en patient på tidspunktet for behandlingsstart havde en given genetisk tumorkarakteristik, kunne tumorkarakteristikken være ændret ved tilbagefald.

Nogle tumorspecifikke mutationer, som var til stede til at starte med, kunne være forsvundet ud af tumorerne i forbindelse med behandlingen, mens andre havde overlevet.

Den fylogenetiske tracking viste også, at de dominerende subklonale mutationer ved behandlingsstart havde størst sandsynlighed for at være til stede ved tilbagefald.

»Det peger på, hvilke celler og mutationer der vil have højst sandsynlighed for at overleve en kræftbehandling. Det kan vi bruge til at lave en risikoprofil på vores patienter og også følge, hvordan forskellige behandlinger har effekt på givne mutationer. Det kan være, at vi kan se, at en behandling, som har haft en god effekt på nogle celler med givne mutationer, ikke har samme effekt på andre celler med andre mutationer. I det tilfælde kan det pege i retning af, at det er tid til at sadle om og lede efter en behandling, der rammer de dominerende celler og mutationer,« siger Nicolai Juul Birkbak.

Spredning i mutationer giver ringere overlevelse

Den fylogenetiske tracking viste også, at der er prognostiske forskelle mellem patienter afhængigt af sammensætningen af mutationer.

Her blev de enkelte mutationer grupperet ind i kræftkloner, som repræsenterende kræftceller med fælles genetiske ændringer. Man skal forestille sig tumorudvikling som et stamtræ, hvor nogle kræftceller er mere beslægtede og sidder på samme grene af træet, mens andre sidder et andet sted i kronen.

I undersøgelsen kunne forskerne vise, at de patienter, hvor kræftceller fra blot én klon overlevede en behandling, havde den bedste overlevelsesprognose.

Lidt ringere så det ud for patienter, hvor kræftceller fra forskellige kloner fra de samme grene i det fylogenetiske træ overlevede en behandling.

Værst så det dog ud for de patienter, hvor kræftceller fra forskellige kloner fra flere forskellige steder i det fylogenetiske træ havde overlevet en behandling.

Forskellen i overlevelse efter tilbagefald var op imod et år mellem første og tredje gruppe.

Stort skridt for patienter

Nicolai Juul Birkbak vurderer, at analyser af ctDNA kan blive en del af den kliniske praksis på området inden for en årrække.

Muligheden for at lave meget skarpe profiler af tumorer samt prognoser for patienter ud fra simple blodprøver vil være et stort skridt fremad mod at sikre bedre overlevelse for patienter med lungekræft.

Samtidig gør udvikling af bedre og bedre computere med dertilhørende avancerede beregningsmodeller det lettere at jonglere med de store tal, som analyser af ctDNA indebærer.

»På sigt vil vi gerne kunne lave adaptiv behandling, hvor vi hele tiden følger tumorerne og behandler, efter det, som vi ser. Hvis tumorerne ikke længere reagerer på en behandling, er det tid til at afprøve en ny behandling. Vi kan også blive klogere på, hvilke typer behandling der virker særligt godt til givne tumorer med specifikke karakteristika,« siger Nicolai Juul Birkbak.