Danske forskere sår tvivl om brug af IL-6-hæmmere til gigtpatienter i immunterapi

Det er det tætteste, man kommer et facit.

Blandt reumatologer har der længe verseret en diskussion om, hvordan man bedst behandler patienter, som pludseligt bliver ramt af gigt, eller som oplever en forværring eller udbrud af deres eksisterende gigtsygdom, efter de er påbegyndt en immunterapi-behandling mod kræftsygdom.

Jeg så gerne, at industrien levede op til deres ansvar og gik med ind i videre studier

Tue Wenzel Kragstrup, lektor ved Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet

Spørgsmålet har hidtil været, om gigtsygdom udløst af immunterapi skal behandles med en af TNF-hæmmerne eller en af IL-6-hæmmerne.

Det har Tue Wenzel Kragstrup, lektor ved Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet, og hans forskerkolleger dog sat sig for at undersøge, og i nyt studie offentliggjort i tidsskriftet Arthritis Research and Therapy løfter de sløret for sammenhængen.

Resultaterne viste en specifik forandring i en undertype af immunforsvarets celler, og at denne forandring medfører en større mængde af betændelsessignalstoffet TNF-alfa, som TNF-hæmmerne netop er rettet imod, mens det ikke er tilfældet for ikke IL-6.

»Der er selvfølgelig altid et stykke vej endnu, før man kan konkludere, at TNF-hæmmerne virker bedre, for det vil kræve et lodtrækningsforsøg, men det er en klar indikation,« siger han.

Må kende til virkningsmekanismerne

Ifølge Tue Wenzel Kragstrup kan studiets resultater underbygge en mere evidensbaseret behandling.

»Der er stor debat om, hvilket lægemiddel man skal vælge til at behandle disse patienter. Som reumatologer ved vi ganske enkelt ikke, hvilket lægemiddel vi skal vælge, når bivirkningerne opstår, men der er det så, at man som laboratorieforsker siger, at så må man kende til nogle af virkningsmekanismerne for at komme med det mest kvalificerede gæt,« siger Tue Wenzel Kragstrup.

I dansk reumatologisk kontekst er TNF-hæmmerne den langt mest benyttede biologiske behandling i sammenligning med IL-6-hæmmerne.

Medicinrådet offentliggjorde i 2018 sin første behandlingsvejledning til kronisk leddegigt og tilknyttede rekommandationsliste, som på baggrund af klinisk værdi og pris prioriterer behandlingerne for klinikerne.

TNF-hæmmerne har biosimilære erstatningsmuligheder og har derfor langt lavere pris end IL-6-hæmmerne. Derfor lægger Medicinrådet op til, at landets behandlere først bruger en IL-6-hæmmer, Sanofis Kevzara, som syvendevalg efter en lang række TNF-hæmmere. Roches IL-6-hæmmer RoActemra anbefales som et niendevalg.

I førstelinje ligger den biosimilære udgave af AbbVies Humira med det aktive stof adalimumab. Samme princip for behandlingsparadigmet gør sig gældende for psoriasisgigt og rygsøjlegigt, og derfor vil TNF-hæmmerne også typisk være førstevalg til behandling af gigtsygdom udløst af immunterapi.

De har et lægemiddel med helt klare bivirkninger, og derfor må de være med til at lave forsøg

Tue Wenzel Kragstrup, lektor ved Institut for Biomedicin på Aarhus Universitet

Bør leve op til sit ansvar

Der knytter sig en række milde, men også potentielt livsfarlige bivirkninger til brugen af immunterapier såsom PD-1- og PD-L1/L2-hæmmerne.

Når behandlingerne hæver bremsen for T-cellernes forbindelse til tumorcellernes PD-L1/L2-receptorer, kan det aktiverede immunsystemet også finde på at angribe kroppens normale celler.

Behandlingen resulterer i alvorlige bivirkninger hos en del af patienterne, hvor organsystemer som hud, gastrointestinalkanal, lever, lunger og det endokrine system kan stå for skud.

I et studie bragt i tidsskriftet Arthritis and Reumatology konkluderer forskerne på baggrund af data fra 112 patienter, at omkring halvdelen af patienterne oplevede, at deres gigtsygdom gik i udbrud som følge af behandlingen med en immun checkpointhæmmer.

Tue Wenzel Kragstrup og hans kolleger har specifikt undersøgt MSDs immunterapi Keytruda med det aktive stof pembrolizumab, og selvom holdets resultater er klare, vil han endnu ikke konkludere, at resultaterne i reagensglasset også holder vand uden for laboratoriet.

Det fortæller medicinstuderende Anne Sofie Sørensen, der har haft ansvaret for at udføre de fleste af forsøgene i laboratoriet.

»Reagensglasmodeller er jo kun et udvalg af de celler, der er i hele kroppen, og cellerne har ikke deres almindelige 3D-struktur, så de kan ikke lave nogle af de formationer, som de ellers ville i en menneskekrop. Og derfor vil det altid være lidt kunstigt,« siger hun.

Tue Wenzel Kragstrup håber, at producenterne bag en af de mange immun checkpoint-hæmmere såsom MSDs Keytruda, BMS’ Opdivo eller AstraZenecas Imfinzi i et klinisk forsøg undersøger på forsøgspersoner, hvordan gigtmedicinen går i spænd med immunterapien.

»Jeg så gerne, at industrien levede op til deres ansvar og gik med ind i videre studier, hvor de stiller TNF-hæmmer over for en IL-6-hæmmer, og så skal man både måle på effekten på patienternes gigt, men også cancer. De har et lægemiddel med helt klare bivirkninger, og derfor må de være med til at lave forsøg, som så undersøger, hvordan bivirkningerne skal behandles,« siger Tue Wenzel Kragstrup.