25 års jubilæum: Trastuzumab blev frontløber for personlig medicin

Amterne og landets sundhedsmyndigheder var bekymrede, da de i begyndelsen af det nye årtusinde skulle tage stilling til, om det nye monoklonale antistof trastuzumab (Herceptin) skulle tages i brug til behandling af kvinder med HER2-positiv brystkræft.

Kliniske studier i kvinder med metastaserende brystkræft havde vist, at lægemidlet gav en signifikant højere responsrate (tumorsvind) og bedre et-års overlevelse end standardbehandling med kemoterapi. Derfor ønskede onkologerne at tage trastuzumab i brug hurtigst muligt. Men prisen var høj, og de også dengang økonomisk trængte hospitalsejere var bekymrede for de økonomiske konsekvenser ved at give trastuzumab fri til behandling af det stigende antal kvinder med brystkræft i Danmark.

»Prisen på trastuzumab var meget høj. Derfor var det afgørende for producenten Roche – og for de læger, der skulle argumentere for at tage trastuzumab i brug – at man kunne dokumentere midlets høje effektivitet,« siger ph.d. og farmaceut Jan Trøst Jørgensen, der til september er medarrangør af et symposium om 25 år med HER2-målrettet kræftbehandling.

Test blev afgørende

Det, som blev udslagsgivende for, at onkologerne fik lov til at tage trastuzumab i brug var, at der parallelt med de kliniske studier blev udviklet en farmakodiagnostisk test, som kunne identificere de patienter, der med størst sandsynlighed ville have gavn af behandlingen. Jan Trøst Jørgensen har i en årrække arbejdet i firmaet Dako, som var med til at udvikle den test, der blev brikken, som i sidste ende blev udslagsgivende for, at hundreder af danske kvinder årligt kunne få adgang til behandling med trastuzumab.

Trastuzumab er ét af de mest betydningsfulde lægemidler til behandling af kræft, som blev udviklet i det 20. århundrede

Jan Trøst Jørgensen, farmaceut

Testen kunne hospitalerne bruge til at identificere de kvinder, der havde HER2-receptorproteinet på overfladen af deres tumorceller, og som derfor havde en dårligere prognose for deres sygdom – og dermed var i målgruppen for behandlingen.

»Testen, HercepTest, gjorde det muligt at udvælge de kvinder, der ville have størst sandsynlighed for at få en positiv effekt af behandlingen med trastuzumab. Derfor blev trastuzumab også det første egentlige eksempel på personificeret præcisionsmedicin. Kombinationen af lægemiddel og farmakodiagnostisk test var med til at ændre medicinalindustriens tankegang. I dag er flere end 60 lægemidler godkendt af de amerikanske lægemiddelmyndigheder med en farmakodiagnostisk test,« siger Jan Trøst Jørgensen.

For lægerne betød muligheden for at kombinere lægemiddel og en farmakodiagnostisk test, at de kunne bevæge sig fra en behandlingsstrategi baseret på empiri, til en mere objektiv tilgang baseret på biomarkørstestning af den enkelte patient.

Biotekfirma nølede

Historien om trastuzumab begynder i 1987, hvor en gruppe amerikanske læger og forskere i tidsskriftet Science beskrev deres opdagelse af, at 20-30 pct. af kvinder med brystkræft havde en amplifikation, ekstra kopier, af genet for HER2 (Human Epidermal growth factor Receptor 2), og at disse kvinder havde en væsentligt dårligere prognose af deres sygdom. »Forskernes konklusion var, at HER2-proteinet fungerer som en vækstfaktorreceptor. Hvis det var muligt at udvikle et stof, som kunne hæmme denne receptor, kunne det derfor have væsentlig terapeutisk betydning,« siger Jan Trøst Jørgensen.

Forskere fra den amerikanske biotekvirksomhed Genentech klonede genet for HER2, og udviklede et monoklonalt antistof baseret på museceller, som var rettet mod HER2-receptorerne.

»Men selv om de prækliniske forsøg alle viste en væksthæmmende effekt på HER2-positive tumorer, var Genentech skeptisk over for at gå videre med udviklingsarbejdet. I 1990 blev ledelsen i Genentech alligevel overbevist om at fortsætte arbejdet, og det lykkedes relativt hurtigt at udvikle en human version af antistoffet, så i 1992 var antistoffet under navnet trastuzumab klar til at blive givet til patienter,« fortæller Jan Trøst Jørgensen.

Godkendt i USA for 25 år siden

En række fase 1 og fase 2 studier – hvor en nyudviklet farmakodiagnostisk test, som kunne finde HER2-receptorproteinet i tumorer blev anvendt – bekræftede sammenhængen mellem niveauet af HER2-receptorproteinet og effekten af trastuzumab. I det afsluttende fase 3 studie blev 469 HER2-postive patienter med metastaserende brystkræft randomiseret til behandling med trastuzumab plus kemoterapi, eller til kemoterapi alene. Resultaterne af fase 3 studiet viste, at de patienter, der havde fået behandling med trastuzumab, havde en signifikant højere skrumpning af tumor og bedre overlevelse.

Muligheden for med en biomarkørtest at selektere patienter til de kliniske forsøg øger styrken, og de vil derfor kunne gennemføres med relativt få deltagere

Jan Trøst Jørgensen, farmaceut

De amerikanske lægemiddelmyndigheder FDA godkendte trastuzumab og den tilhørende farmakodiagnostiske test HercepTest i september 1998, mens godkendelsen fra EU’s lægemiddelagentur EMEA (nu EMA) først kom i 2000.

Yderligere kliniske forsøg nogle år efter godkendelsen af trastuzumab viste desuden, at trastuzumab også gav en signifikant reduktion af risikoen for tilbagefald, når det blev anvendt til adjuverende behandling af patienter, der kirurgisk havde fået fjernet brysttumorer. I dag anvendes trastuzumab både til patienter med metastaserende brystkræft, som adjuverende behandling for at reducere risikoen for tilbagefald blandt kvinder med tidlig brystkræft, og som neoadjuverende behandling sammen med kemoterapi forud for et kirurgisk indgreb.

»Gamechanger«

Jan Trøst Jørgensen er ikke i tvivl om den store betydning, trastuzumab har haft for hundredetusinder af kvinder verden over. I 2019 blev det anslået, at der på verdensplan var mere 2,3 mio. patienter, der havde modtaget behandling med trastuzumab.

»Trastuzumab er ét af de mest betydningsfulde lægemidler til behandling af kræft, som blev udviklet i det 20. århundrede. På grund af lægemidlets signifikant positive indvirkning på risikoen for tilbagefald og overlevelse af sygdommen blev trastuzumab en ‘game changer’ for behandlingen af HER2-positiv brystkræft,« siger Jan Trøst Jørgensen.

Men brugen af trastuzumab stoppede ikke med brystkræft. I Danmark er trastuzumab også godkendt til metastaserende kræft i mavesækken.

»Overekspression af receptorproteinet og amplifikation af genet for HER2 forekommer også ved andre kræftsygdomme som ovarie-, prostata-, lungekræft m.fl.,« siger Jan Trøst Jørgensen.

»Så sent som på den amerikanske onkologikongres ASCO i juni måned i år blev der præsenteret data som viste, at antistof-lægemiddel-konjugater – trastuzumab deruxtecan (Enhertu) – ser ud til at være effektiv ved en række kræftformer med høj ekspression af HER2. Det gælder for både livmoderkræft, æggestokkræft, urotelialkræft og galdevejskræft.«

Rollen som ‘gamechanger’ tilfalder ikke kun lægemidlets positive effekt: Brugen af den ledsagende farmakodiagnostiske test har ikke alene været en stor gevinst for muligheden for at udvælge de patienter, der har størst sandsynlighed for god effekt af behandlingen. Det har også givet den udviklende industri mulighed for at udvælge de rette deltagere til de kliniske studier, hvilket også giver sig udslag i en stigende tendens til, at især kræftlægemidler godkendes sammen med en farmakodiagnostisk test, mener Jan Trøst Jørgensen.

»Muligheden for med en biomarkørtest at selektere patienter til de kliniske forsøg øger styrken, og de vil derfor kunne gennemføres med relativt få deltagere. De senere år har der været en række succesfulde kliniske forsøg med onkologiske og hæmatologiske lægemidler, hvor antallet af deltagere har været under 200, og i enkelte tilfælde helt ned til 50-60. Kliniske forsøg, som rent faktisk har ført til betingede godkendelser i både USA og Europa,« siger Jan Trøst Jørgensen.

Faktaboks

Jubilæums-symposium

21. september kl. 16 afholder Dansk Selskab for Cyto- og Histokemi et symposium om HER2-målrettet kræftbehandling.

Symposiet vil blive afholdt i Store Auditorium på Herlev Hospital. Alle er velkomne, og det er gratis at deltage, men tilmelding kræves senest 15. september på https://dsch.dk/begivenheder/