Genterapi kan være på vej til danske patienter med ekstremt sjælden blodsygdom

Blodsygdommen pyruvatkinasemangel er så sjælden, at det er ekstremt svært at lave forskning inden for området, fordi patientgruppen er så lille.

I Danmark, som er verdensmestre i at identificere personer med netop pyruvatkinasemangel, findes der omkring 30 personer med sygdommen.

Derfor skal der også store internationale samarbejder til for at samle patienter nok til at lave kliniske forsøg.

Det lykkedes dog forskere i forbindelse med afprøvning af lægemidlet mitapivat, hvor 107 patienter deltog, herunder 13 fra Danmark.

Som opfølgning på de kliniske studier med mitapivat satte overlæge Andreas Glenthøj, der leder Dansk Center for Røde Blodceller på Rigshospitalet, sig for at lave en kortlægning af, hvordan det egentlig går denne patientgruppe, og hvad de slås med af problemer relateret til deres sygdom.

Andreas Glenthøj og Rigshospitalet kommer formentlig også til at bidrage med patienter til et spændende klinisk forsøg med en nyudviklet genterapi til denne patientgruppe, som indtil for ganske få år siden ikke havde andre behandlingsmuligheder end en endeløs række af blodtransfusioner.

»I Danmark har vi verdensrekord i at diagnosticere patienter med pyruvatkinasemangel. Derfor er vi også meget store inden for det her område, og det er naturligt at samarbejde med os, når der skal udvikles nye behandlinger. I Danmark har vi lige nu omkring 30 patienter med pyruvatkinasemangel, og af dem vil op imod 20 pct. kandidere til behandling med genterapi. Det bliver enormt spændende at se, hvordan de forsøg kommer til at falde ud,« siger Andreas Glenthøj.

Andreas Glenthøjs eget studie angående pyruvatkinasemangel er offentliggjort i British Journal of Haematology.

Andreas Glenthøjhar lavet konsulentarbejde for Agios Pharmaceuticals, der laver mitapivat, og er desuden investigator i kommercielle studier sponsoreret af Agios Pharmaceuticals, blandt andet det ovennævnte.

241 patienter med i opgørelse

Pyruvatkinasemangel er en arvelig enzymdefekt, som rammer erytrocytterne i blodet og medfører livslang hæmolytisk anæmi med behov for blodtransfusioner.

Hæmolysen kompliceres ofte af kronisk træthed, osteoporose, ekstramedullær hæmatopoiese, jernophobning, tromboser og pulmonal hypertension.

Udfordringerne er for det første omkostningerne. Denne type genterapier til personer med ekstremt sjældne sygdomme er ofte ikke billige

Andreas Glenthøj, overlæge, Rigshospitalet

I den omtalte kortlægning indsamlede Andreas Glenthøj med kolleger fra hele verden information om alle de patienter med pyruvatkinasemangel, som de kunne finde.

Det drejede sig om 241 fra en lang række lande.

»Det er en undersøgelse, som er beskrivende, men som ikke er mulig at lave i noget land alene, fordi der simpelthen ikke er nok patienter. Desuden mangler der ofte de her kortlægninger af symptombyrder hos personer med ekstremt sjældne sygdomme, hvor det meste viden er baseret på cases og enkelte patienter,« siger Andreas Glenthøj.

Mange lider af osteoporose og får fjernet milten

Resultatet af kortlægningen peger på, at 48,3 pct. af patienterne med pyruvatkinasemangel har fået fjernet deres milt.

50,5 pct. har fået behandling for at trække jern ud af blodet. Hele 52,5 pct. havde en historik med for meget jern i kroppen, hvilket også gjaldt 20,7 pct. af de patienter, som aldrig havde modtaget blodtransfusion, hvilket ellers ofte er associeret til jernophobning.

19 pct. af de undersøgte patienter havde osteoporose eller osteopeni, hvilket de udviklede til hhv. alderen 37 år og 33 år.

6,7 pct. havde forhøjet blodtryk i lungerne allerede fra alderen 22 år.

Problemerne var forbundet med pyruvatkinasemangel på tværs af alle PKLR-genotyper. Det er fejl i PKLR-genet, der er årsagen til pyruvatkinasemangel.

Andreas Glenthøj hæfter sig ved, at selvom en stor del af patienterne er registreret som havende osteoporose, er andelen alligevel lavere, end man ser i kliniske studier, hvor alle patienter/forsøgsdeltagere bliver undersøgt med DEXA-skanning.

»Det kan være med til at skabe noget opmærksomhed omkring nogle områder, hvor sygdommen har betydning, men som vi måske ikke er nok opmærksomme på. Det betyder, at det for eksempel vil give mening at undersøge selv unge mennesker med pyruvatkinasemangel for osteoporose, og at selv de patienter, som aldrig har modtaget blod, stadig kan have for meget jern i kroppen,« siger Andreas Glenthøj.

Han uddyber, at jo bedre læger kan forstå sygdommen og de komplikationer, der følger med sygdommen, desto lettere kan de også behandle patienterne.

Genterapi måske snart en mulighed

Med mitapivat fik en stor gruppe patienter med pyruvatkinasemangel en behandling, der har gjort en verden til forskel i deres liv.

Resultaterne fra det kliniske studie, som ledte til godkendelsen af mitapivat, viste, at tabletbehandlingen reducerede behovet for blodtransfusioner med mere end 50 pct. i løbet af 24 uger hos en tredjedel af patienterne.

Andreas Glenthøj betegner det som en mirakelkur for nogle patienter.

For eksempel havde en dansk kvinde behov for to poser blod hver fjerde uge, inden hun deltog i studiet. Efter at hun begyndte på mitapivat i 2019, har hun ikke modtaget en eneste pose blod, og hendes blodprocent er næsten normaliseret.

Der er dog en gruppe, som stadig ikke har gavn af de tilgængelige behandlinger, og for hvem livet med pyruvatkinasemangel fortsat er meget svært.

Til denne patientgruppe kan genterapi måske snart blive en mulighed.

Det er i hvert fald noget, som flere forskningsgrupper arbejder på rundt om i verden, herunder forskere fra Rocket Pharma.

Andreas Glenthøj advarer dog imod at tro, at genterapi vil være det rigtige til alle patienter med pyruvatkinasemangel.

»Udfordringerne er for det første omkostningerne. Denne type genterapier til personer med ekstremt sjældne sygdomme er ofte ikke billige. Derudover kræver denne type genterapi, at man skal af med den gamle knoglemarv, og det involverer kraftig kemoterapi, som kommer med rigtig mange bivirkninger. Det er klart, at det ikke vil være noget for alle, men der vil også være en del patienter, for hvem livet med pyruvatkinasemangel er så svært, at de er villige til at prøve næsten alt for at blive kureret. Det siger noget om den symptombyrde, som mange patienter føler,« siger han.

Mulighed for genterapi til danske patienter

Faktisk vil nogle danske patienter med pyruvatkinasemangel formentlig blive tilbudt at være med i et klinisk forsøg med netop en genterapi til behandling af sygdommen.

Det kliniske forsøg vil være et fase 2-forsøg, efter at fire patienter med pyruvatkinasemangel er blevet behandlet med genterapi i et fase 1-forsøg, der viste, at behandlingen har potentiale til at kurere sygdommen.

Forskere præsenterede de første resultater fra studiet ved American Society of Hematologys årsmøde i 2022.

Detaljerne for fase 2-forsøget er ikke på plads endnu, men der er ifølge de oplysninger, som Andreas Glenthøj har kendskab til, planlagt et studie med flere patienter fra flere lande.

Andreas Glenthøj vurderer, at behandlingen vil være relevant for 5 til 10 danske patienter, og for dem kan muligheden for at være med i et klinisk studie være attraktiv.

Netop fordi Danmark er verdensførende inden for diagnosticering af pyruvatkinasemangel og genetisk kortlægning af disse patienter, er vi svære at komme udenom i et klinisk forsøg.

»Vi kan muligvis få mulighed for at tilbyde nogle af vores patienter en potentielt kurativ behandling i forbindelse med et klinisk forsøg. Denne type behandling vil, hvis den en dag bliver godkendt kommercielt, sandsynligvis blive meget kostbar. Prisen kan ofte være en hindring for, at sådanne behandlinger bliver tilgængelige for patienter i Danmark uden for kliniske forsøg,« siger Andreas Glenthøj.