Danske læger tester genterapi mod sjælden hjertesygdom

Sygdommen transthyretin hjerteamyloidose er resultatet af en akkumulering af proteinet transthyretin i fibriller i hjertet.

Det leder til en fortykkelse af hjertet, hvilket ikke overraskende er uhensigtsmæssigt og kan lede til blandt andet hjertesvigt, hjerteblok og forkammerflimren.

I takt med at vi bliver ældre, oplever vi alle sammen en lille smule akkumulering af transthyretin i hjertet – nogle mere end andre – men det er måske muligt at gøre noget ved det med blandt andet genterapi til at stoppe leverens produktion af netop transthyretin.

Den mulighed bliver undersøgt i en række forsøg med forskellige lægemidler, og flere af disse forsøg foregår også på danske hospitaler med danske patienter.

»Jeg har set en del patienter med transthyretin hjerteamyloidose de seneste 20 år og fulgt dem uden at kunne gøre meget andet for dem end at give vanddrivende medicin. Vi er nu i en virkelig spændende tid, hvor det ser ud til, at vi inden for nogle år får nogle gennembrud med genterapier til denne patientgruppe, hvor vi ændrer naturhistorien af den her sygdom, som er forbundet med langsom hjertesvigtsdød,« fortæller professor og overlæge Finn Gustafsson fra Hjertemedicinsk Afdeling B på Rigshospitalet og Københavns Universitet.

To grupper med transthyretin hjerteamyloidose i Danmark

Man kan opdele patienter med transthyretin hjerteamyloidose i to grupper.

Den ene gruppe er dem med arvelig hjerteamyloidose, hvor en genfejl leder til misfoldning af transthyretin. Dem er der ikke mange af, og i Danmark har der overvejende været tale om få familier med denne meget sjældne hjertesygdom.

Så kan vi se, at selvom patienter modtager denne form for behandling, progredierer de alligevel

Finn Gustafsson, professor og overlæge, Rigshospitalet og Københavns Universitet

Familierne behandles typisk med levertransplantation ved omkring 40-årsalderen for at forhindre leveren i at producere det muterede protein.

Den anden gruppe er patienter med vildtype transthyretin, der med alderen alligevel begynder at klumpe sig sammen i hjertet.

Denne gruppe patienter er der omkring 500 af i Danmark, men dem har der ikke været gode behandlingsmuligheder til i mange år.

Finn Gustafsson anslår, at formentlig 500 flere er ikke-diagnosticerede for transthyretin hjerteamyloidose.

Eneste eksisterende behandling er vanvittig dyr

Tanken bag genterapi som behandling til patienter med transthyretin hjerteamyloidose er den, at genterapien skal forhindre leveren i overhovedet at producere det problematiske protein.

Der findes allerede nogle lægemidler til behandling af hjerteamyloidose, men lad os være ærlige og sige, at de ikke er billige.

For eksempel findes der tafamidis, der forhindrer misfoldning af transthyretin og derigennem forlænger livet for patienterne og giver færre hjertesvigtskomplikationer.

Den behandling koster adskillelige hundredtusinder af kroner om året for én tablet om dagen.

Medicinrådet har givet læger lov til at benytte behandlingen til patienter med arvelige hjerteamyloidose, men ikke til resten af patientgruppen.

»Og så kan vi se, at selvom patienter modtager denne form for behandling, progredierer de alligevel. Derfor er det logisk at prøve at få kroppen til helt at lade være med at producere transthyretin,« forklarer Finn Gustafsson.

Faktisk kan kroppen godt klare sig uden transthyretin, som også er vigtigt for vores syn. Mangel på proteinet kan modvirkes med A-vitamintilskud.

Tre lægemidler forhindrer transthyretin i at blive udtrykt

Og så er vi fremme ved de genterapier, der i øjeblikket bliver undersøgt i patienter med transthyretin hjerteamyloidose, herunder danske patienter hos Finn Gustafsson.

Nogle af genterapierne er baseret på siRNA, der er små stykker RNA, som binder til det mRNA, som skal bruges i oversættelsen af gen til protein.

Når siRNA binder til mRNA, bliver der overhovedet ikke produceret transthyretin, og det får niveauerne af det problematiske protein til at falde i hjertet.

Behandlingen er indtil videre kun testet på seks personer i et fase 2-studie, og det er usædvanligt, at en behandling går så hurtigt videre til fase 3

Finn Gustafsson, professor og overlæge, Rigshospitalet og Københavns Universitet

De pågående forsøg er med lægemidlerne patisiran, vutisiran og eplontersen.

Patisiran har allerede vist sig effektivt til behandling af nerveamyloidose og har også indikation til behandling af denne patientgruppe.

For patisiran har et placebokontrolleret studie vist, at behandlingen kan forbedre patienternes arbejdskapacitet og sænke hjertemarkøren NTproBNP. Lige nu venter læger spændt på resultatet af forsøg, der skal vise, om behandlingerne også kommer med en overlevelsesgevinst.

»Vi afventer resultatet af to overlevelsesstudier med vutisiran og eplontersen, som bliver undersøgt i studier med op til 1.400 personer med hjerteamyloidose. Det er dog stadig et problem, at de her lægemidler er meget dyre, så det er spørgsmålet, om vi overhovedet får lov til at benytte dem til vores patienter. Lige nu har vi patienter med i de her studier, fordi det giver os muligheden for at give dem en behandling, som de ellers ikke ville have adgang til, men det er da klart, at vi tænker over, om det er uetisk, at vi bidrager til studier med lægemidler, som måske er så dyre, at de aldrig vil blive godkendt af Medicinrådet,« fortæller Finn Gustafsson.

CRISPR klipper gen for transthyretin i stykker

Det seneste skud på stammen af potentielle genterapier til patienter med transthyretin hjerteamyloidose er CRISPR-baserede terapier.

De første danske patienter skal lige om lidt behandles med denne eksperimentelle form for behandling, der er udviklet med formålet at helt klippe det gen, der laver transthyretin, over i leveren.

Den molekylære saks CRISPR er i lægemidlet koblet til lipidpartikler, der bringer saksen ind i levercellerne via LDL-receptoren på celleoverfladen.

Behandlingen skal kun gives én gang, hvorefter personen aldrig vil producere transthyretin igen.

Personen skal dog livslangt behandles med tilskud af A-vitamin.

De første kliniske forsøg med behandlingen har vist, at effekten i hvert fald varer i mere end ét år.

»Den første danske patient vil efter planen modtage denne form for behandling i et placebokontrolleret forsøg efter sommerferien. Behandlingen er indtil videre kun testet på seks personer i et fase 2-studie, og det er usædvanligt, at en behandling går så hurtigt videre til fase 3, men det skyldes, at effekten var god, og at der ingen bivirkninger var forbundet med at klippe genet for transthyretin over,« forklarer Finn Gustafsson.

Behandlinger kræver økonomiske overvejelser

Efter Finn Gustafsson i 20 år har måtte se forholdsvist hjælpeløst til, mens patienter med transthyretin hjerteamyloidose langsomt sygnede hen, ser han meget lysere på fremtiden.

Han tror på, at der inden for få år vil være fire nye behandlinger til denne patientgruppe på markedet, og forhåbentlig kan de flere lægemidler være med til at bringe prisen ned på det enkelte.

Han ser det som specielt attraktivt, at den ene af behandlingerne kun skal gives én gang.

»Vi bliver ældre og ældre, og det betyder, at flere personer vil udvikle transthyretin hjerteamyloidose med behov for behandling. Der er naturligvis nogle økonomiske overvejelser forbundet med disse genterapier, og vi kan komme i en situation, hvor vi kan behandle nogle grupper af patienter, men ikke andre. Men det er alt andet lige interessant, at vi for første gang har udsigt til at have flere effektive behandlingsmuligheder til denne patientgruppe,« siger Finn Gustafsson.