Status på Alzheimers: 40 pct. af de nye lægemiddelhåb er udviklet mod andre sygdomme

Der ligger en meget stor krukke med guld for enden af regnbuen til den medicinalvirksomhed, som formår at knække koden til effektivt at behandle Alzheimers.

Historikken har nok gjort, at medicinalfirmaerne træder lidt på bremsen i forhold til at kaste milliarder af kroner ind i kliniske forsøg med lægemidler mod Alzheimers

Kasper Jørgensen, neuropsykologisk fagkonsulent i Nationalt Videncenter for Demens

Indtil videre er flere end 100 kliniske fase 3-forsøg skrottet, fordi de ellers dyrt købte lægemiddelkandidater ikke havde den effekt, som var forhåbningen.

Ved indgangen til 2021 var samlet set 126 lægemidler i afprøvning i kliniske forsøg rundt om i verden. I 2020 var tallet 121, så der er tale om en lille stigning.

28 lægemidler befandt sig ved indgangen til året i klinisk fase 3, mens 74 lægemidler var i fase 2, og 24 var i fase 1.

Fortiden skræmmer

Ifølge Kasper Jørgensen, neuropsykologisk fagkonsulent i Nationalt Videncenter for Demens, er der så godt som status quo i 2021.

»Selvom det er en sygdom, hvor der i den grad er brug for behandlinger, så har historikken med de mange forfejlede fase 3-forsøg nok gjort, at medicinalfirmaerne træder lidt på bremsen i forhold til at kaste milliarder af kroner ind i kliniske forsøg med lægemidler mod Alzheimers. Jeg vil dog sige, at vi hele tiden kommer skridt i den rigtige retning, og på et eller andet tidspunkt skal der nok komme noget, som har en god effekt,« siger Kasper Jørgensen.

Tallene for kliniske forsøg med lægemidler mod Alzheimers kommer fra den årlige rapport, som den amerikanske professor i neurologi Jeffrey Cummings laver hvert år og har gjort siden 2016.

Rapporten er baseret på tal fra ClinicalTrials.gov, der holder styr på alle kliniske lægemiddelforsøg i det meste af verden. I 2016, da Jeffery Cummings lavede sin første rapport, var der i øvrigt kun gang i 93 kliniske forsøg med lægemidler mod Alzheimers.

Godkendt lægemiddel deler vandene

Der findes i dag kun meget få behandlingstilbud til personer med Alzheimers.

For nylig fik amerikanske Biogen en betinget godkendelse fra den amerikanske sundhedsmyndighed FDA til deres lægemiddel aducanumab som behandling mod demenssygdommen. Beslutningen var dog så kontroversiel, at den fik tre af FDA’s eksperter til at sige op i protest.

Biogen har også ansøgt Det Europæiske Lægemiddelagentur EMA om en markedsføringstilladelse, men så sent som i sidste uge vendte EMA foreløbig tommelfingeren nedad til aducanumab. Begrundelsen var primært, at EMA ikke ser en sammenhæng mellem den meget begrænsede effekt af lægemidlet og den pris, som Biogen vil have for det. Den endelig beslutning falder i december.

De formentlig mest interessante lægemidler i klinisk fase 3 er foruden aducanumab, gantenerumab, lecanemab og solanuzemab.

Alle fire lægemidler fjerner målrettet amyloid beta, som danner plak i hjernen ved Alzheimers.

Ifølge overlæge og leder af Klinisk Forskningsenhed ved Hukommelsesklinikken på Rigshospitalet, Kristian Steen Frederiksen, er ‘amyloid-kaskaden’ en af de vigtigste veje til udvikling af Alzheimers, og det er også grunden til, at de mest interessant lægemidler anno 2021 forsøger at sætte en prop i netop amyloid-kaskaden.

»Det er en eller anden form for skellet eller rygrad i udviklingen af Alzheimers og den ramme, som man skal forstå sygdommen inden for. Men der er samtidig mange ting, som vi ikke ved, og som formentlig er helt afgørende for at kunne udvikle lægemidler til at ramme de forskellige led i kaskadehypotesen,« siger Kristian Steen Frederiksen.

Fem store kliniske forsøg i Danmark

Aducanumab er et af de lægemidler, som Kristian Steen Frederiksen selv er med til at lave kliniske forsøg med.

Der er en tendens til, at man i lægemiddelindustrien i dag fokuserer mindre på kun amyloid beta og tau, men i stedet kigger på andre mekanismer

Kristian Steen Frederiksen, overlæge og leder, Klinisk Forskningsenhed ved Hukommelsesklinikken, Rigshospitalet

I Danmark er Nationalt Videncenter for Demens og Rigshospitalet involveret i to kliniske fase 3-forsøg, ét ‘redosing’-forsøg og to ‘open label’-forsøg.

Netop de to fase 3-forsøg repræsenterer meget godt det faktum, at lægemiddeludviklere i dag afprøver forskellige greb i forsøget for at få livtag om Alzheimers.

Det ene kliniske fase 3-forsøg i Danmark er med aducanumab, mens det andet er med Novo Nordisks diabetesmiddel semaglutid, der formentlig slet ikke påvirker amyloid beta på nogen som helst måde. Alligevel har Novo Nordisk forhåbninger om, at lægemidlet kan reducere symptomerne på Alzheimers, måske ved at sænke graden af inflammation i hjernen.

De to open label-forsøg og redosingforsøget er med gantenerumab og aducanumab.

Fokus på andre mekanismer

Kigger vi ud i verden, er paletten af potentielle lægemidler også blevet mere kulørt inden for de seneste år.

Mens så godt som alle lægemidler før i tiden var rettet mod amyloid beta, er der i dag forsøg med flere lægemidler med andre virkningsmekanismer. Det gælder blandt andet lægemidler rettet mod ophobning af et af de andre skadelige proteiner, tau.

Så er der også lægemidler rettet mod inflammation i hjernen, hjernens immunforsvar, hjernens synaptiske plasticitet og neurodegeneration.

Ifølge rapporten fra Jeffrey Cummings er 10 pct. af de lægemidler, der er i kliniske forsøg, målrettet en forbedring af den kognitive funktion. De er med andre ord ikke målrettet den underliggende mekanisme bag sygdommen, men i stedet kognitionen. Disse lægemidler er baseret på blandt andet koffein, nikotin eller ginkgo biloba.

Syv pct. af de potentielle lægemidler mod Alzheimers er nye generationer af antidepressiv medicin, antipsykotisk medicin eller døgnrytmeregulerende medicin.

Semaglutid fra Novo Nordisk tilhører en helt tredje gruppe af potentielle lægemidler. Det er gruppen af lægemidler, der oprindeligt er designet til at ramme en anden sygdom, men som nu bliver smidt ind i kampen mod Alzheimers.

40 pct. af lægemidler er genanvendt

50 af den type lægemidler er i klinisk afprøvning, hvilket svarer til 40 pct. af alle aktuelle kliniske lægemiddelforsøg på området. De genanvendte lægemidler har den fordel, at de ofte er velafprøvede, så man skal ikke bekymre sig om for mange ukendte bivirkninger, når man afprøver dem som behandling til patienter med Alzheimers.

Personer med Alzheimers har særlige udfordringer, der gør det ekstra kompliceret at lave kliniske forsøg med denne patientgruppe

Kristian Steen Frederiksen, overlæge og leder, Klinisk Forskningsenhed ved Hukommelsesklinikken, Rigshospitalet

»Der er en tendens til, at man i lægemiddelindustrien i dag fokuserer mindre på kun amyloid beta og tau, men i stedet kigger på andre mekanismer, eksempelvis epigenetik eller inflammation. Min fornemmelse er, at der lige nu sker et skifte over mod andre mekanismer, fordi vi har haft 20 år med forfejlede kliniske forsøg med lægemidler, der er rettet mod amyloid beta,« siger Kristian Steen Frederiksen.

Overlægen håber på, at nogle af de kliniske forsøg kan vise, at forskellige lægemidler har effekt på forskellige dele af sygdommen, og at nogle lægemidler måske egner sig til behandling af én undergruppe af patienter, mens andre typer egner sig til behandling af andre undergrupper af patienter.

Svær sygdom at lave lægemidler mod

Kristian Steen Frederiksen peger på flere forskellige årsager til, at det endnu ikke er lykkedes at knække koden til at få skovlen under Alzheimers.

For det første mener han, at der på økonomidelen nok har været en underfinansiering af forskningen i mange år. Det betyder, at der stadig er et efterslæb i forhold til at forstå sygdommen og dermed også udvikle midler til at ramme den.

Derudover er Alzheimers ifølge overlægen en meget kompleks sygdom, hvor det er besværligt at lave kliniske forsøg.

»Der findes ingen gode biologiske mål for graden af Alzheimers, og personer med Alzheimers har særlige udfordringer, der gør det ekstra kompliceret at lave kliniske forsøg med denne patientgruppe. Men jeg synes, at vi inden for de seneste år er blevet klogere på sygdommen, og jeg tror, at vi er på rette vej, selvom det med de mange forfejlede fase 3-forsøg nogle gange kan være lidt svært at bevare optimismen,« siger Kristian Steen Frederiksen.

Læs også:

Ventetid og kvalitet for demensudredning halter