Hvorfor rammes kvinder hårdere end mænd: forskere jagter svar på migræne-gåde med ny type forsøg

Traditionelle arbejdsmåder og praktiske overvejelser kan ind imellem stå i vejen for ny viden – og det er muligvis en del af grunden til, at det endnu ikke er lykkedes forskningen at skaffe et fyldestgørende svar på spørgsmålet: Hvorfor er forekomsten af migræne blandt kvinder i den fødedygtige alder op til tre gange højere, end den er blandt mænd i alle aldersgrupper?

Hvordan sammenhængen mellem østrogen-niveau og migrænesmerter mere detaljeret kan forstås og forklares, har vi altså endnu ikke fundet ud af. Ligesom vi heller ikke har forstået, hvorfor flertallet af kvinder i den fødedygtige alder – og heldigvis for det – ikke slås med migræne i forbindelse med menstruationen

Kristian Agmund Haanes, seniorforsker og leder af en migræneforskningsgruppe, Forskerparken på Rigshospitalet

Der er af flere grunde behov for et svar på dette spørgsmål. Primært for at kunne give kvinder i den fødedygtige alder bedre behandling, når de rammes af migræne – men også for at udvide forståelsen af mulige kønsspecifikke biologiske mekanismer bag migræne.

Den bredt accepterede hovedantagelse er, at migræne-overhyppigheden hos kvinder i den fødedygtige alder på en eller anden måde er knyttet til deres reproduktive cyklus. Videnskaben har i årtier gennem dyreforsøg prøvet at udrede og forstå migræne som en sygdom i sig selv, men hidtil har man måske overset noget, fordi man af gammel vane har brugt de ’forkerte’ mus og rotter til forsøgene, forklarer Kristian Agmund Haanes. Han er seniorforsker og leder af en migræneforskningsgruppe ved Forskerparken på Rigshospitalet, Glostrup.

»De dyreforsøg, der hidtil har været udført inden for migræneforskning, har nemlig alt overvejende været udført på han-mus og han-rotter. Sådan har man traditionelt arbejdet – og det gælder i øvrigt også dyreforsøg inden for mange andre sygdomsområder – simpelthen fordi han-mus og han-rotter er nemmere og mere stabile at arbejde med end hunnerne. Hunnerne går ind i en ny reproduktiv cyklus hver tredje-fjerde dag, og det skal der jo også tages højde for, når man udarbejder forsøg – og den udfordring har man af gode grunde ikke, når man arbejder med muse- og rottehanner i laboratoriet,« fortæller Kristian Agmund Haanes og fortsætter:

»Men for at forstå, hvordan kvindelige kønshormoner kan spille ind i forhold til migræne hos nogle kvinder i den fødedygtige alder, er det nødvendigt at bruge hun-mus og hun-rotter i prækliniske laboratorieforsøg. Den udvikling er nu i gang i det internationale forskningsmiljø, og vi arbejder på samme måde i min forskningsgruppe.«

Kristian Agmund Haanes har bl.a. fokus på en teori om den såkaldte ’migrænebremse’ og var en del af det skandinaviske forskerhold, der i 2021 i Nature Reviews offentliggjorde denne teori om en sammenhæng mellem migræne og kvinders hormonelle cyklus.

Smerter – måned efter måned

Skåret ind til benet siger teorien om ‘migrænebremsen’, at de kvindelige kønshormoner østrogen og oxytocin er med til at holde det naturlige signalstof CGRP i ave.

CGRP signalerer smerte, og det kan give migræne. Ved at hæmme CGRP – som det sker via medicinsk behandling med den nyeste type migrænemedicin, de såkaldte CGRP-hæmmere – kan man derfor hjælpe mange patienter med svær, kronisk migræne.

Hos de kvinder i den fødedygtige alder, der døjer med migræne, gør et særligt mønster sig imidlertid typisk gældende: En til to dage før de skal have menstruation, melder migrænen sig – og sådan er det hver måned.

Teorien om ’migrænebremsen’ peger her på, at både østrogen- og oxytocin-niveauet falder til det laveste niveau i en kvindes hormonelle cyklus umiddelbart inden, menstruationen sætter ind. Hvis østrogen og oxytocin virker som en CGRP-kontrollerende ’migrænebremse’, kan man derfor tale om, at hormonfaldet svarer til, at foden på denne bremse lettes lidt. Hvorefter CGRP vil få nemmere ved at lave ballade.

For at undersøge helt til bunds, om det nu også forholder sig sådan, er det nødvendigt at gennemføre en række prækliniske forsøg med hun-mus og hun-rotter, forklarer Kristian Agmund Haanes. Han arbejder bl.a. med forsøg, hvor man på forskellig vis påfører dyrene migrænelignende stimuli. Det kan f.eks. ske ved at stimulere det trigeminale system, som frigiver CGRP.

Men at der er en eller anden sammenhæng mellem østrogen-niveau og migrænesmerter hos kvinder i den fødedygtige alder, synes der ikke at være megen tvivl om, siger Kristian Agmund Haanes. Han henviser bl.a. til et videnskabeligt studie fra begyndelsen af 1970erne, hvor forskere gav migrænepatienter i den fødedygtige alder østrogenindsprøjtninger, umiddelbart før de skulle have menstruation:

»På den måde kunne forskerne udsætte kvindernes migræne tre-fire dage. Men hvordan sammenhængen mellem østrogen-niveau og migrænesmerter mere detaljeret kan forstås og forklares, har vi altså endnu ikke fundet ud af. Ligesom vi heller ikke har forstået, hvorfor flertallet af kvinder i den fødedygtige alder – og heldigvis for det – ikke slås med migræne i forbindelse med menstruationen.«

Kvinder er hårdest ramt

European Journal of Neurology har for kort tid siden offentliggjort den hidtil største europæiske befolkningsundersøgelse af kønsbetingede forskelle i migræneforekomst og -belastning. Der er tale om en dansk undersøgelse udført af forskere ved bl.a. Dansk Hovedpinecenter, universitetshospitalerne og Statens Serum Institut – og den bygger på svar fra 62.672 personer med en gennemsnitsalder sidst i 40erne. Alle deltagere var rekrutteret via forskningsdatabasen Det Danske Bloddonorstudie (DBDS).

Undersøgelsen viser overordnet, at kvinder i gennemsnit både er hyppigere og hårdere ramt af migræne end mænd, fortæller Mona Ameri Chalmer. Hun er læge og postdoc ved Dansk Hovedpinecenter, og førsteforfatter på den videnskabelige undersøgelse:

»Migræne hos kvinder i den fødedygtige alder er anderledes og typisk sværere end migræne hos mænd. Det betyder ikke, at migræne i alle tilfælde er sværere hos kvinder end hos mænd, men at det ofte er tilfældet,« siger Mona Ameri Chalmer.

Hun understreger, at det er vigtigt at have fokus på, at kvinder i forbindelse med migræne ofte har mere udtalte ledsagesymptomer i form af f.eks. kvalme og lyd-, lys- og lugt-overfølsomhed, end man typisk ser hos mænd.

»Mange migrænepatienter opfatter deres ledsagesymptomer som mere invaliderende for dem end selve migrænehovedpinen – og derfor er det vigtigt med viden om og opmærksomhed på, at migræne er meget mere end blot hovedpine.«

Mona Emeri Chalmer siger, at undersøgelsens data har stor klinisk betydning:

»Undersøgelsen peger bl.a. på, at kvinder i den fødedygtige alder med migræne uden aura oftere – og måske endda tidligere, end det sker i dag – bør tilbydes forebyggende behandling.«

Alle deltagerne i undersøgelsen skulle svare på godt 100 spørgsmål i et skema. Skemaet var udformet i overensstemmelse med International Classification of Headache Disorders (ICHD-3), hvilket gjorde forskerne i stand til at afgøre, om der bag den enkelte besvarelse gemte sig en migrænepatient.

Af de i alt 62.672 svarskemaer kom 12.618 fra migræneplagede. Det vil sige, at godt 20 pct. af respondenterne kunne diagnosticeres med migræne. Af de 12.618 migræneplagede var 9.184 (72,8 pct.) kvinder og 3.434 (27,2 pct.) mænd.

Undersøgelsen konkluderer bl.a., at kvinder, som er ramt af migræne, i forhold til mandlige migrænepatienter typisk: Har større forekomst af følgevirkninger; lettere udtrættes af fysisk aktivitet; har hyppigere og længerevarende migræneanfald; oplever flere nervesmerter i huden.

Undersøgelsen konkluderer desuden, at mænd, som er ramt af migræne, i forhold til kvindelige migrænepatienter typisk: Har hyppigere forekomst af hovedpine, som klinisk set falder uden for definitionerne for migræne; typisk har større effekt af smertestillende håndkøbsmedicin.

Endelig rummer undersøgelsen en beregning, der viser, hvor stor en procentdel af den samlede migrænebelastning – Migraine Disease Burden (MDB) – de to køn hver især bærer, og dermed udsættes for. Og det er, som forskerne bag undersøgelsen udtrykkeligt gør opmærksom på, ikke nogen nem beregning at foretage – for der er mange faktorer, som skal medtænkes.

Alligevel har holdet, der tæller op mod 25 forskere, lavet regnestykket, som viser: At kvinderne bærer 79 pct. af de samlede migrænebyrder – mod mændenes 21 pct..

De to tal afspejler, at der er langt flere kvindelige- end mandlige migræneplagede (hhv. 72,8 – og 27,2 pct.).

Men belastningsforskellen skyldes også, at kvinderne i gennemsnit rammes hårdere og hyppigere af migræneanfald, end tilfældet er for mændene.