Dopamin-opdagelse peger på helt nye lægemiddelmål

Et hav af sygdomme og lidelser udspringer formentlig af fejl i signaleringen mellem hjernens nerveceller. Det drejer sig om Parkinsons, PTSD, depression, skizofreni, ADHD, angst og mange flere.

Idet vi nu bedre forstår, hvordan hele den her signalering mellem hjernens nerveceller fungerer, bliver vi forhåbentlig i stand til at udvikle nye og bedre lægemidler mod eksempelvis ADHD og skizofreni

Claus Juul Løland, professor, Københavns Universitet

Forskere har længe ledt efter nye lægemiddelmål, der kan målrettes dette komplekse system, hvor nerveceller sender og modtager neurotransmittere mellem hinanden og derved regulerer alt fra bevægelse til humør.

Nu tyder et nyt dansk forskningsarbejde på, at meget af det, som forskere formodede vedrørende reguleringen af neurotransmitterne, er forkert.

Lærebøgerne skal med andre ord skrives om, og selvom det lyder træls, rummer det også et stort potentiale i forhold til at pege på nye lægemiddelmål mod en lang række sygdomme og invaliderende sindstilstande.

»Idet vi nu bedre forstår, hvordan hele den her signalering mellem hjernens nerveceller fungerer, bliver vi forhåbentlig i stand til at udvikle nye og bedre lægemidler mod eksempelvis ADHD og skizofreni. Det bliver formentlig også muligt at udvikle lægemidler med færre bivirkninger end dem, som vi benytter i dag,« forklarer en af forskerne bag opdagelsen, professor Claus Juul Løland fra Institut for Neurovidenskab ved Københavns Universitet.

Forskningen er netop offentliggjort i Nature Communications.

Transportproteiner fungerer som støvsugere

Det banebrydende forskningsarbejde omhandler de transportproteiner, der regulerer optaget af neurotransmittere i hjernens nerveceller.

Når nervecellerne bliver stimuleret, frigiver de neurotransmittere i omgivelserne, hvilket påvirker de omkringliggende nerveceller.

Drejer det sig om eksempelvis serotonin eller dopamin, påvirker det humøret, mens neurotransmitteren GABA lægger en dæmper på centralnervesystemet, så det ikke hele tiden er aktivt, hvilket det er i forbindelse med eksempelvis epileptiske anfald.

Det er dog ikke nok, at neurotransmitterne bliver frigivet til omgivelserne. De skal også suges op igen ved brug af en molekylær støvsuger. Derved bliver modtagernerverne klar til at modtage et nyt signal.

Disse molekylære støvsugere bruger for alle tre transportproteiners vedkommende natriumgradienten over cellemembranen til at høste energi til at suge neurotransmitterne op igen.

For serotonins vedkommende benytter transportproteinet også kaliumgradienten over cellemembranen til at høste energi til at suge serotonin tilbage i cellen.

Transportproteinet for serotonin er det eneste af transportproteinerne, der bruger kalium til at regulere optaget af den tilhørende neurotransmitter… Eller er det?

Det kan være, at alle transportproteinerne kan bruge kalium, og det peger på helt nye lægemiddelmål mod forskellige sygdomme

Claus Juul Løland, professor, Københavns Universitet

»Vi har i 40 år vidst, at serotonin-transportproteinet er ‘det sorte får’ i flokken, som ikke opfører sig som de andre transportproteiner, fordi det også benytter sig af kaliumgradienten. Vores forskning viser dog, at også dopamintransportproteinet benytter kaliumgradienten til at regulere transporten af dopamin, og det er en helt ny og uventet opdagelse, som har store implikationer. Det kan være, at alle transportproteinerne kan bruge kalium, og det peger på helt nye lægemiddelmål mod forskellige sygdomme,« fortæller Claus Juul Løland.

Dopamin reguleres højst overraskende af kalium

I forskningsarbejdet har Claus Juul Løland med sine kollegaer udført en lang række forsøg for at identificere den rolle, som kalium spiller i optaget af dopamin i nervecellerne.

For det første isolerede forskerne genet for dopamintransporteren og klonede det ind i laboratorieceller, som derefter producerede dopamintransportere i overflod.

Herefter høstede forskerne alle dopamintransportproteinerne og satte dem ind i nogle nye kunstige celler, som de selv havde lavet.

På den måde kunne forskerne kontrollere, helt ned til mindste ion og molekyle, hvad der var både inde i og uden for cellerne. Det gjorde det muligt at undersøge dopamintransportproteinernes aktivitet i et miljø med radioaktivt mærket dopamin og varierende mængder af natrium og kalium.

Forsøget gjorde forskerne i stand til at kortlægge, hvordan transportproteinet fungerer forskelligt afhængigt af kaliumgradienten på tværs af cellemembranen.

»Det gør optaget af dopamin mere effektivt, når transportproteinet kan benytte to gradienter af to forskellige ioner til at få energi til at drive processen. Man kan sammenligne det lidt med en hybridmotor, der både kan køre på el og benzin. Mangler den ene energikilde, kan den stadig fungere med den anden. Det ser ud til, at dopamintransportproteinet kan noget af det samme,« siger Claus Juul Løland.

Nyt mål for lægemidler

Claus Juul Løland fortæller, at opdagelsen er særligt interessant i et lægemiddeløjemed, specielt hvis mekanismen ikke kun er isoleret til serotonin og dopamin, men også findes i andre af hjernens transportproteiner til at regulere koncentrationerne af neurotransmittere.

Vi har hidtil troet, at vi enten kun kunne tænde eller slukke for de her transportproteiner, men at vi nu har fundet ud af, at vi på nogle af dem i stedet kan skrue op og ned for styrken

Claus Juul Løland, professor, Københavns Universitet

Forskellige lægemidler er målrettet transportproteinerne og enten tænder eller slukker for dem.

Lægemidler mod serotonintransporteren virker blandt andet mod angst, depression og PTSD. De blokerer meget simpelt for transporteren, så den ikke kan optage serotonin igen. Derved forbliver koncentrationen af neurotransmitteren høj, hvilket har en gavnlig effekt på humøret.

Når vi taler om dopamin, er der et potentiale for at afhjælpe Parkinsons sygdom og ADHD, men her hedder den klassiske hæmmer af dopamintransportproteinet kokain, og det er ikke en farbar vej at behandle sygdommene på.

Den nye opdagelse åbner op for udvikling af lægemidler, der ikke blokerer helt for funktionen af dopamintransportproteinet, men kun hæmmer det en smule ved at modvirke enten kaliums eller natriums effekt på evnen til at optage dopamin.

Derved vil niveauerne af dopamin være forhøjede, uden at man sætter nervecellerne helt ud af funktion.

»Det vil være som en mild version af kokain, der måske kan komme med nogle gode effekter på Parkinsonisme eller ADHD uden at virke som kokain. Det samme kan man forestille sig i forbindelse med serotonin, hvor mange lægemidler har seksuel dysfunktion som bivirkning. Her er det måske også muligt at lave lægemidler, der er målrettet den ene af transportproteinets energikilder. Man kan sammenligne det med, at vi hidtil har troet, at vi enten kun kunne tænde eller slukke for de her transportproteiner, men at vi nu har fundet ud af, at vi på nogle af dem i stedet kan skrue op og ned for styrken,« siger Claus Juul Løland.