Defekt gen er kimen til udvikling af mange psykiatriske sygdomme

Forskere fra Københavns Universitet har identificeret et gen, der ser ud til at spille en meget vigtig rolle i hjernens udvikling under foster­dannelsen.

Når genet, der hedder KLF13, ikke fungerer, bliver der ikke dannet den tilstrækkelige mængde neuroner i hjernen, og så stiger risikoen for at udvikle en lang række psykiatriske lidelser.

Ifølge en af forskerne bag studiet er genet formentlig vigtigt for ­normal udvikling af hjernen, og derfor har det muligvis også en rolle at spille i forhold til diagnosticering af psykiatrisk sygdom.

»KLF13 er bestemt et af de gener, som kliniske genetikere kan kigge på i forhold til at se på dets potentiale i en diagnostisk sammenhæng relateret til udvikling af psykiatriske lidelser,« fortæller Konstantin Khodosevich, der er lektor på Biotech Research & Innovation Centre (BRIC).

Forskningen er offentliggjort i Biological Psychiatry.

Kromosomfejl skyld i syndrom

I studiet har forskerne taget udgangspunkt i den sjældne genetiske lidelse, der hedder 15q13.3 microdeletion syndrom.

Tilstanden er kendetegnet ved, at personen ofte har indlæringsvanskeligheder, autisme, skizofreni og andre forstyrrelser relateret til hjernen. Derudover er sygdommen karakteriseret ved, at personen mangler syv gener på kromosom 15.

Når vi både har enslydende resultater fra store hjernedatasæt og dyreforsøg, bliver resultaterne ret overbevisende. KLF13 er vigtigt for risikoen for at udvikle en psykiatrisk lidelse

Konstantin Khodosevich, lektor på Biotech Research & Innovation Centre (BRIC)

I det nye studie undersøgte forskerne, hvilke af de syv gener der har relevans for udvikling af en psykiatrisk diagnose i relation til 15q13.3 microdeletion syndrom.

»Fordi man finder en sammenhæng mellem manglende eller muterede gener og en sygdom, betyder det ikke, at der nødvendigvis er en mekanistisk sammenhæng. I det her studie valgte vi at undersøge, om ét eller flere af de manglende gener ved 15q13.3 microdeletion syndrom stod bag de psykiatriske problemer, og om vi på den måde kunne komme tættere på en mekanistisk forståelse af koblingen mellem generne og sygdommen,« forklarer Konstantin Khodosevich.

Vigtigt for hjernens udvikling

I studiet arbejdede forskerne med store datasæt for aktiviteten af gener under fosterudviklingen. Datasættene kørte forskerne gennem deres algoritmer for at finde ud af, hvilke af de syv gener der er aktive under fosterudviklingen.

Konstantin Khodosevich forklarer, at da de psykiatriske lidelser har deres udspring i netop hjernens udvikling under fosterdannelsen, kan kun gener, der er aktive under fosterudviklingen, være relevante i forhold til lidelsernes patologi.

Resultatet af undersøgelsen viste, at ud af de syv gener var kun KLF13 aktiv under fosterudviklingen. De andre seks gener var det ikke.

Det viser ifølge forskeren, at selvom syv gener er koblet til udvikling af 15q13.3 microdeletion syndrom, ADHD, skizofreni, autisme og ­epilepsi, er formentlig kun det ene af dem involveret i mekanismerne i forbindelse med hjernens udvikling. To andre gener er aktive i hjernen ­senere i livet.

»Derudover kunne vi i datasættene se, at genet er udtrykt i stam­cellerne og progenitorcellerne, som er ophav til neuronerne. Netop manglende udvikling af neuroner er et kendetegn ved mange psykiatriske lidelser,« siger Konstantin ­Khodosevich.

Gen fik mus til at ændre adfærd

Efter forskerne havde identificeret genet som vigtigt i relation til udvikling af psykiatriske lidelser, undersøgte de effekten af det i mus, der genetisk havde fået slettet genet.

Først undersøgte forskerne, hvordan mus, der havde fået slettet hele 15q13.3-blokken med alle syv gener, blev påvirket af at mangle generne. Efterfølgende undersøgte de, hvordan mus, der blot havde fået slettet KLF13, opførte sig.

Begge forsøg viste, at musene ­udviste klare tegn på neurologiske forstyrrelser. De havde ændrede ­adfærdsmønstre og ændrede bevægelsesmønstre, ligesom de udviste tegn på forvirring og angst. Der var desuden ingen forskel i musenes adfærd, om de manglede KLF13 eller alle syv gener.

Om den genetiske lidelse

15q13.3 microdeletion syndrom er en meget sjælden dominant genetisk sygdom, som rammer én ud af 40.000 børn. Sygdommen er karakteriseret ved, at den ramte mangler et stykke af kromosom 15, og at det leder til udvikling af forskellige psykiatriske lidelser og kognitive forstyrrelser.

Nogle personer med 15q13.3 microdeletion syndrom vil præsentere med én form for manifestation af sygdommen, mens andre vil præsentere med en anden manifestation. Der kan endda være forskelle mellem individer fra samme familie. Man kan også have 15q13.3 microdeletion syndrom uden overhovedet at præsentere med symptomer.

Symptomerne på tilstanden er mild til moderat hæmmet intelligens, indlæringsvanskeligheder, autismespektrumforstyrrelser, epilepsi, skizofreni, bipolar samt forskellige former for misdannelser af kranie og ansigt. Behandling af 15q13.3 microdeletion syndrom involverer typisk behandling af de individuelle symptomer.

Selvom det er svært at sammen­ligne en psykiatrisk lidelse i mus med det samme i mennesker, er Konstantin Khodosevich ret overbevist om resultatet.

»Når vi både har enslydende resultater fra store hjernedatasæt og dyreforsøg, bliver resultaterne ret overbevisende. KLF13 er vigtigt for risikoen for at udvikle en psykiatrisk lidelse,« siger han.

Kan forudsige risiko

Det store spørgsmål er selvfølgelig så, hvad forskningsresultatet kan bruges til. Ifølge Konstantin Khodosevich er det kliniske perspektiv ikke lige til højrebenet. Det skyldes, at KLF13 spiller ind i en hel masse processer i hjernen. Derfor er det utænkeligt, at man målretter medicin eller genterapier til netop dette gen.

Opdagelsen af genets rolle i udviklingen af psykiatriske lidelser kan dog bruges til at blive klogere på, hvad der mekanistisk sker i hjernen, når udviklingen er hæmmet, og ­barnet senere i livet får stillet den ene eller anden diagnose.

»Vi kan identificere, hvilke andre gener og proteiner som KLF13 interagerer med, og måske kan de blive mål for terapier, så vi på den måde kan stimulere reparationen af neuroner eller afhjælpe symptomerne på psykiatrisk sygdom,« siger Konstantin Khodosevich.

I forbindelse med en diagnose kan KLF13 ifølge forskeren måske også få en rolle.

»Det er ikke givet, at fordi man mangler KLF13, så udvikler man også en psykiatrisk lidelse. Men på et tidspunkt i fremtiden kan man måske i en blodprøve se, om en person mangler netop dette gen. Det kan være med til at sige, om ­personen har øget risiko for at få en psykiatrisk diagnose,« siger Konstantin Khodosevich.

Han fortæller, at forskerne nu vil gå videre i forskningen og med ­samme fremgangsmåde identificere flere og andre gener, der er ­mekanistisk involveret i lidelser relateret til hjernen.