Shhhh, der forskes

Arkitekterne bag den kantede, hvide toetagers bygning i Glostrup, som huser Dansk Hovedpinecenter, gik i en stor bue uden om flimmer, glimmer og andet visuelt halløj, der kan støde de følsomme øjne, som mange i patientgruppen lider af. Bl.a. sørgede de for godt med naturligt lys, som er mere skånsomt for øjnene end kunstigt lys.

‘Dansk klinisk forskning i verdensklasse’

Dagens Medicin bringer i løbet af de kommende uger og måneder en serie om dansk klinisk topforskning med international impact. Her portrætterer vi en række hjemlige forskningsmiljøer, der har haft uvurderlig betydning for menneskers liv og helbred, ikke kun i Danmark men også internationalt.

Ved udvælgelsen har vi især lagt vægt på, at forskningen har medført konkrete forbedringer for patienterne. I den proces har vi fået bistand af en af de personer i Danmark, der om nogen er vant til at vurdere forskning og dens kvalitet, Niels-Henrik von Holstein-Rathlou, senior vice president i Novo Nordisk Fonden. Ved hvert projekt er der anført, om det har fået støtte fra fonden. Uanset finansieringskilder har det ikke haft indflydelse på vores udvælgelse.

Serien starter i dag med en af verdens mest almindelige lidelser, migræne.

De satte også støjdæmpende beklædninger på væggene, så både personale og besøgende helt automatisk kommer til at føre lavmælt tale, for mange patienter lider også af overfølsomhed over for høje lyde. Selv dørene lukker dæmpet.

Huset, som blev taget i brug i 2018, er unikt, også globalt, netop fordi det er så specialdesignet til formålet. Men stedet med den vederkvægende stemning er også enestående på grund af de aktiviteter, der foregår her, som umiddelbart ikke er spor beroligende. Tværtimod.

For med jævne mellemrum påfører forskerne her deres patienter intens smerte. Dog er patienterne – naturligvis – frivillige, og de bliver behandlet for pinen bagefter, ofte med nogle af de præparater, som er udviklet på basis af forskning foretaget netop her.

De følsomme hovedpinepatienter, som udsætter sig selv for sådanne plager i forskningens navn, lider af nogle af de hyppigste sygdomme ikke blot i Danmark men internationalt, hvor der vurderes at være omkring en milliard mennesker, der alene lider af migræne. Det svarer til, at ca. hver ottende verdensborger døjer med lidelsen.

Det er de patienter, som de praktiserende læger virkelig kender, for de kommer oftere end andre. Dem, der ofte må droppe både job og det sociale liv med partnere, børn og venner, når de får anfald. Og som alene i Danmark koster over halvanden milliard kroner om året.

Langt de fleste af Danmarks hovedpinepatienter behandles i almen praksis, hvis de overhovedet søger lægehjælp. Men de sværere tilfælde henvises videre, bl.a. til Dansk Hovedpinecenter, hvor der både behandles og forskes i lidelsen.

Eller rettere tre lidelser: migræne, spændingshovedpine og hovedpine forårsaget af overforbrug af medicin. Centeret har ledende forskere inden for alle områder, men det er migræneforskningen, som fylder mest.Og det er også i høj grad den, der har ført til centerets internationale status.

Opsigtsvækkende resultater

At opbygge et internationalt renommé er ikke noget, man bare gør lige over natten, og for Dansk Hovedpinecenters vedkommende starter historien tilbage i 1970’erne.

»Jeg havde lavet min disputats og var blevet ekspert i hjernens blodgennemstrømning. Og mit første store gennembrud i forskning kom, da jeg var med til for første gang at kunne vise, at der skete noget mærkeligt i hjernen (på visse migrænepatienter, red.), som svarede til det, man i dyreeksperimenter kalder cortical spreading depression. Det vil sige, at forandringer i hjernens elektriske aktivitet spreder sig langsomt over hjernebarken,« siger professor og overlæge i neurologi, Jes Olesen, der er grundlægger af Dansk Hovedpinecenter.

Den opdagelse var så opsigtsvækkende, at datidens lærebøger måtte skrives om.

»Den torpederede opfattelsen af migræne, som stod i alle lærebøger, om at migræne havde med spasmer i hjernens pulsårer at gøre, der indsnævrede sig, så der kom for lidt blod til hjernen, og bagefter udvidede sig igen, så der kom for meget blod, og så dunkede det i hovedet. Det var en smuk teori, men bare forkert,« siger Jes Olesen.

Fordi jeg så mange mennesker under akutte anfald, blev jeg inspireret til et internationalt arbejde med at klassificere og definere de forskellige former for hovedpine

Jes Olesen, professor og overlæge i neurologi, samt grundlægger af Dansk Hoved­pinecenter

Han var nu hooked på hjerne og hovedpine.

»Jeg kastede mig over migræne, som var en stor folkesygdom, men som ikke så mange andre arbejdede med, så der var god plads. Ingen andre vidste, hvad man kunne gøre ved det. Det var en sort æske – en black box – som ingen rigtig kunne komme ind i,« siger han.

Definition og klassifikation

Næste trin kom, da Rigshospitalet besluttede at oprette en akut hovedpineklinik, som modtog patienter til behandling, der samtidig kunne gøres til genstand for forskning, mens de havde migræneanfald.

»Beskrivelserne af patienterne under selve anfaldet førte til, at jeg fik lavet en international hovedpineklassifikation. For der var ikke nogen enighed om, hvad migræne egentlig er, og hvordan vi skal diagnosticere den. Der var vild forvirring,« fortæller Jes Olesen.

»Men fordi jeg så så mange mennesker under akutte anfald, blev jeg inspireret til et internationalt arbejde med at klassificere og definere de forskellige former for hovedpine. Det endte i 1988 med en ret omfattende klassifikation med skarpe kriterier for de forskellige hovedpiner, som er oversat til 23 sprog og slog igennem over hele verden. Det er meget afgørende for, at forskning udført i ét land kan bruges i et andet land,« siger han.

»Den klassifikation og de definitioner betød, at alle kunne trække på samme hammel, og det gav forskningen et ordentligt skub fremad.«

Klassifikationen fra 1988 er senere blevet opdateret med jævne mellemrum, og der er i dag defineret over 100 former for hovedpine.

Gjorde patienterne syge

Alene det kæmpe arbejde med definition og klassifikation turde være nok til at sikre verdensberømmelsen. Jes Olesen var blevet en slags hovedpinens Carl von Linné, den svenske læge og botaniker, der bl.a. lagde grunden til den nomenklatur og systematik, der stadig bruges inden for biologi i dag.

Men det stoppede ikke der.

Læs også:

Derfor er Dansk Hovedpinecenter i verdensklasse

Sådan skaber man et globalt tiptop forskerteam

Fra Kaukasus til København

»Det næste var, at jeg indså, at hvis jeg for alvor skulle finde ud af noget med migræne, så var jeg nok nødt til at studere den i eksperimentelt udløste anfald. For de patienter, jeg hidtil havde haft, kom jo først ind, når der var gået flere timer. Så hvad der f.eks. starter migrænen, og hvad der sker i starten af et anfald, kunne vi ikke studere,« siger Jes Olesen.

Så han og hans team udviklede i 1990’erne en model for forsøg på patienter, der gjorde, at forskellige molekyler eller signalstoffer kunne testes for, om de udløser migræne eller ej. For kunne man påvise dét, kunne man også finde et stof til at blokere for disse molekyler.

Patienterne blev – og bliver stadig – målt med skanning af hjernen og blodprøver. Og da forskerne nåede til at afprøve det stof, der hedder CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide), var der bingo. Teamet i Glostrup var ikke ene om at interessere sig for CGRP, men det var dem, der afleverede beviset på, at det kunne udløse migræne.

»Det afgørende var, at vi kunne vise, at når man giver CGRP i en blodåre til migrænepatienter, så udløser det et anfald,« forklarer Jes Olesen.

Den erkendelse førte til, at medicinalvirksomheder kunne udvikle adskillige nye migrænebehandlinger, CGRP-blokkere, der anvendes verden over, og som især bruges forebyggende. Det sidste er en af forskningens største landvindinger til dato.

Migræne kan ikke kureres, men lindres og behandles, så smerten går væk. Men kan man forebygge anfaldene, så de i det mindste forekommer mindre hyppigt, er det selvsagt endnu bedre. Der findes patienter, der har anfald flere gange om ugen, som belaster både dem selv, deres studier, job og familier, og som efterlader dem helt udmattede.

»Tænk, at patienter, der måske har to anfald om ugen, kan gå til f.eks. at få to om måneden – de får pludselig et helt andet liv,« som Jes Olesen udtrykker det.

Om migræne

Forskere tilknyttet The Global Burden of Disease Study 2016 vurderer, at lidt over en mia. mennesker verden over lider af migræne.

Ifølge forskning baseret på 2019-versionen af samme studie var hovedpine i 2019 årsag til 46,6 mio. leveår tabt til handicap, og migræne stod for næsten 90 pct. af dem. Eller som forskerne skriver: »Hvad angår tabte leveår med godt helbred, svarer det til, at 46,6 mio. mennesker døde et år tidligere end ellers.« Desuden viser denne forskning, at migræne på globalt plan er den næsthyppigste årsag til funktionstab. Dvs. ikke blot manglende arbejdsduelighed, men manglende evne til at fungere i hverdagen. Blandt unge kvinder mellem 15 og 49 år er migræne nummer et.

Ifølge en rapport fra Sundhedsstyrelsen baseret bl.a. på ‘Den Nationale Sundhedsprofil 2010’ er der i Danmark godt 640.000 mennesker, der lider af migræne. Lidelsen står for knap 5 pct. af alle besøg hos de praktiserende læger og 14 pct. af alle sygedage, ligesom sygdommen årligt koster 420 mio. kr. i behandling, hvoraf 35 pct. går til lægebesøg i almen praksis, og 56 pct. til receptpligtig medicin. Produktivitetstabet som følge af migræne blandt danskerne er beregnet til 1,2 mia. kr. om året – dvs. op mod tre gange så meget, som sygdommen koster i direkte udgifter.

Andre tager over

Allerede for 15 år siden begyndte Jes Olesen at overlade ledelsen af denne type forskning til professor og overlæge i neurologi, Messoud Ashina, og i dag koncentrerer han – som fylder 80 næste gang – sig om et par særlige interessefelter: migrænens genetik, »for det er jo en arvelig sygdom,« som han siger, og dyreeksperimentel migræneforskning.

Siden da har migræneforskningen udviklet sig endnu mere. Messoud Ashinas gruppe tæller nu over 50 aktive forskere og betegnes ofte som verdensførende.

Det er der en række grunde til. Messoud Ashina har bl.a. påvist, at intravenøs indsprøjtning af signalstoffet PACAP (Pituitary Adenylate Cyclase-Activating Peptide) udløser anfald hos ca. to ud af tre migrænepatienter. Nye lægemidler til migræne står nu foran fase 2-studier på baggrund af det fund.

Og som noget af det seneste har forskergruppen i år identificeret yderligere to signalstoffer, som kan udløse migræneanfald: Adrenomedullin og Amylin.

»De er interessante, fordi de begge er i peptidfamilie med signalstoffet CGRP, der nu anvendes målrettet migrænemedicin imod. Dog binder Adrenomedullin og Amylin til nogle andre receptorer end CGRP, og således kunne disse signalstoffer være interessante mål for ny migrænemedicin«, siger han.

Messoud Ashina (tv.), og Jes Olesen (th.)

Som noget af det seneste har forskergruppen identificeret yderligere to signalstoffer, som kan udløse migræneanfald: adrenomedullin og amylin. »De er interessante, fordi de begge er i peptidfamilie med signalstoffet CGRP, der nu anvendes målrettet migrænemedicin imod,« siger Messoud Ashina (th.), der her ses sammen med læge og ph.d.-studerende Janu Thuraiaiyah og Jes Olesen (bagerst tv.).

Det er ikke kun forskningen, der er i særklasse hos Dansk Hovedpinecenter. Det er den specialdesignede bygning, som centeret har haft til huse i siden 2018, også med sine mange lys- og støjdæmpende tiltag, der skal være med til at gøre patientoplevelsen mere skånsom.

Udover at være professor og overlæge på Dansk Hovedpinecenter er Messoud Ashina også leder af Nationalt Videnscenter for Hovedpine, præsident for International Headache Society, tilknyttet redaktionen på en række internationale publikationer inden for hjerneforskning samt bedømmer af publikationer, der indsendes til fagfællebedømmelse i internationale tidsskrifter, heriblandt New England Journal of Medicine, The Lancet, Lancet Neurology, PNAS, Brain, Annals of Neurology og Neurology.

Selvom han snart nærmer sig de 80, er Jes Olesen fortsat aktiv på det hovedpinecenter, han har selv har været med til at grundlægge. Så sent som i marts i år fik Jes Olesen sammen med tre internationale kolleger endnu en hædersbevisning, nemlig den fineste af dem alle, når man er hjerneforsker, Lundbeckfondens The Brain Prize på 10 mio. kr., som skal deles mellem de fire hædrede.

Kaliumkanaler, et nyt felt

Et andet lovende forskningsfelt er kaliumkanaler.

»De fleste molekyler, vi arbejder med, virker på receptorer enten på overfladen eller uden for cellen, og de påvirker indirekte. Men når vi går dybt ind i cellen, er der nogle kanaler, som er involveret. Så når vi bypasser overfladen og agerer på kanalen, kan vi se, hvor mange patienter udvikler migræne. Vi har identificeret to meget vigtige kanaler: K-atp (Adenosin-Trifosfat-Afhængige) kaliumkanaler og BKca (Calciumafhængige kaliumkanaler). De to er interessante for os,« forklarer han.

Hvordan?

»Hvis du forestiller dig, at når man åbner de kanaler, så udløses der migræneanfald i over 95 pct. af patienterne. Så er sandsynligheden stor for, at medicin, der kan modvirke den åbning, også kan have en bedre effekt end de eksisterende midler.«

Fortællingen om kanalerne giver et kig ind i de kreative processer, der nogle gange giver forskere AHA-oplevelser.

Kort fortalt så binder føromtalte PACAP til receptorer uden på hjernens blodkar, hvor det sætter en kaskade af signaler i gang. Forskerne fandt ud af, at det bl.a. får koncentrationen af et stof inde i cellen – cyklisk AMP (adenosinmonofosfat) eller cAMP – til at stige. Det igen sætter en ny reaktion i gang, som resulterer i åbning af de ATP-følsomme kaliumkanaler.

En kaskade af signaler

Messoud Ashina fortæller animeret om, hvordan han dannede en hypotese om, at denne kaskade af signaler inde i cellen lå til grund for migræneanfald. Det viste sig at være korrekt. Da forskerne testede hypotesen ved at give patienterne medicin, der via påvirkning af stoffer inde i cellen åbnede de ATP-følsomme kaliumkanaler, fik samtlige patienter, der deltog i testen, et migræneanfald.

»Det var stort,« som han siger om opdagelsen.

Det var han ikke ene om at mene. Fundet blev bl.a. fremhævet i en artikel i Lancet Neurology i januar sidste år som et af de vigtigste fremskridt i migræneforskning i 2019.

Næste step er nu at forske videre og se, om der er basis for på sigt at udvikle en måde at stoppe udvidelsen af disse kanaler på, så migræneanfaldene kan standses eller måske forhindres.

Beder man Messoud Ashina beskrive sine drømmescenarier, hvad angår migrænebehandling, svarer han: »personlig medicin.«

»På sigt vil det være ideelt, hvis vi via blodprøver eller skanninger kan sige, at vi med høj sandsynlighed skal gå den vej (i behandlingen, red.). Eller at det bliver ligesom med cancer, at vi laver en genetisk analyse, og så kan vi se, hvilken type behandling virker. Men det kræver flere præparater.«

Om Dansk ­Hovedpinecenter

Centerets kliniske del ledes af professor Rigmor Højland Jensen og omfatter knap 40 ansatte, herunder læger, specialsygeplejersker, psykologer, fysioterapeuter og sekretærer. Hertil kommer forskningsdelen med ca. 50 tilknyttede. Centret tager årligt imod ca. 5.500 patienter i aktiv behandling, som aflægger godt 20.000 besøg.

Centrets behandlingssektion er en afdeling af Rigshospitalet og dermed en del af det offentlige sundhedsvæsen. Forskningsdelen finansieres af forskellige kilder såsom Rigshospitalets forskningspulje men især fonde. Den største donor gennem tiden har været Lundbeckfonden, som f.eks. i 2019 tildelte Messoud Ashina et af sine ‘LF Professorships’ på 40 mio. kr. over 6 år.

Ud i virkeligheden

Fra forskning til færdig pille, pulver eller væske går der normalt i omegnen af ti år, og Dansk Hovedpinecenter er med hele vejen. Fra, hvad man vel kan kalde patientnær grundforskning, til den afsluttende fase tre afprøvning af lægemiddelkandidaterne. Centeret er som regel involveret i fire-fem lægemiddelafprøvninger hele tiden.

Men ud over at bidrage til udvikling af nye migrænemidler er Messoud Ashina også optaget af at opnå bedre udnyttelse af de præparater, der allerede findes.

Han fortæller, at han i samarbejde med kolleger i andre europæiske lande har forfattet en række konsensusbaserede retningslinjer, som er på vej mod publikation i Nature Reviews Neurology.

Og i dansk regi kom der sidste år en række retningslinjer fra forskerne, som kan findes på Dansk Hovedpineselskabs hjemmeside under ‘referenceprogrammer’.

Men det er jo ikke nok, at guidelines og retningslinjer findes på diverse hjemmesider eller i forskellige tidsskrifter. Den viden, de indeholder, kommer først til at gøre en forskel, når den når ud til de læger, der har med patienterne at gøre.

Videnscenter i limbo

Her kommer Nationalt Videnscenter for Hovedpine ind i billedet, som organisatorisk er tilknyttet Dansk Hovedpinecenter, og som Messoud Ashina står i spidsen for.

»Vi har tre opgaver. At få viden ud til patienterne om migræne og andre hovedpinesygdomme. At være informationskilde for myndigheder som f.eks. jobcentre, kommuner og andre, som har noget med patienter at gøre. Og den tredje opgave er uddannelse, ikke kun af patienter men også af praktiserende læger, neurologer og andre speciallæger, som ser den type patienter. Vi skal sikre, at de har opdateret viden,« siger han.

Det skorter ikke på ideer til, hvordan de opgaver kan løses, men de afventer afklaring af videnscenterets økonomiske fundament. Folketinget har afsat to millioner kroner om året i årene 2018-2021 til centeret, samt en halv million kroner årligt specifikt til at udarbejde retningslinjer, og dermed er økonomien efter nytår p.t. uklar.

»Det kræver ressourcer, og jeg prøver meget aktivt at få permanentgjort videnscenteret, ligesom man har gjort for demens eller diabetes,« siger Messoud Ashina.

At en sådan investering vil betale sig hjem, er han ikke i tvivl om.

»Alle de redskaber vi har og dem, vi vil udvikle, kan på sigt afspejles i samfundsmæssige aspekter som f.eks. færre sygedage, færre unødvendige kontakter med kommunerne og kortere ventetider,« siger han.

»Der er et enormt behov.«