Hovsaforskeren i hepatitis på Hvidovre 

Et tæt samspil mellem grundforskning, klinik og uddannelse er en trend i tiden, og præcis i et sådant smørhul befinder Jens Bukh, overlæge på Infektionsmedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital, sig.

I hans job nærmest smelter de tre elementer sammen. Det forskningsprogram, som han leder – Copenhagen Hepatitis C Program (CO-HEP) – er et samarbejde mellem Infektionsmedicinsk Afdeling på hospitalet og Institut for Immunologi og Mikrobiologi på Københavns Universitet, hvor han også er forskningsdirektør. Og endelig er han professor i virologi på samme universitet.

Jeg var den første til at beskrive, at hepatitis C-virus har seks hovedtyper. Senere er der kommet nummer syv og otte til, men de har ikke nogen stor epidemiologisk betydning

Jens Bukh, overlæge på Infektionsmedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital

Jens Bukh beskæftiger sig med virus – og nej, ikke kun dét virus, der p.t. bemægtiger sig alverdens opmærksomhed – men først og fremmest hepatitis C-virusset (HCV), som forårsager leverbetændelse, type C eller bare hepatitis C.

Hans internationale status er grundfæstet i basal og translationel forskning. Man kunne kalde det kliniknær grundforskning. Og hans pionerforskning i HCV bærer en god bid af æren for, at hepatitis C i dag i næsten alle tilfælde kan helbredes.

På globalt plan er hepatitis C en dræber af rang – se faktaboks i bunden af artiklen – og Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har sat som mål at få lidelsen så godt som elimineret inden 2030. For at nå det mål skal der bl.a. udvikles behandlinger, der kan følge med virussets tilbøjelighed til at udvikle nye varianter. Resistens skal håndteres, så verden forhåbentlig undgår en situation ligesom med bakterier, der har udviklet multiresistente former. Og endelig skal der også gerne udvikles en vaccine.

Men alene de nuværende behandlingsmuligheder er selvsagt et stort fremskridt.

»Det er lidt af en revolution, at man rent faktisk kan kurere en kronisk virussygdom,« siger Jens Bukh.

»Da jeg startede, kunne man behandle med interferon i op til et år, og én ud af 20 med kronisk hepatitis C kunne, hvis vi var heldige, kureres, men der var mange betydelige bivirkninger. I dag kan op mod 95 pct. kureres, og på vores afdeling kurerer vi en endnu højere andel af patienterne ved, at vi behandler dem med piller i 8-12 uger.«

Hov, der er flere typer

Jens Bukhs første ‘claim to fame’ består i, at han via meget tidlig genteknologi fandt ud af, at HCV består af flere forskellige genotyper, og ikke kun en enkelt som tidligere antaget. Forskningsresultatet blev publiceret i flere PNAS-artikler (Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America) i årene 1992-1994.

Jens Bukh

Født på Mors i 1960

1989: Cand.med. fra Københavns Universitet

1989-90: Hepatologisk Afdeling, Hvidovre Hospital/Kirurgisk Gastroenterologisk Klinik, Rigshospitalet

1990-98: Visiting scientist, Laboratory of Infectious Diseases, National Institutes of Health (NIH), Maryland, USA

1998-2005: Principal investigator (gruppeleder) samme sted

2006-: Overlæge, Infektionsmedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital, og professor, Institut for Immunologi og Mikrobiologi, Københavns Universitet

2006: Lundbeckfondens Professorlegat

2008-: Forskningsdirektør, Copenhagen Hepatitis C Program (CO-HEP), Hvidovre Hospital/Institut for Immunologi og Mikrobiologi, Københavns Universitet

2014: Sapere Aude: Topforskerlegat fra Danmarks Frie Forskningsfond

2015: Novo Nordisk Prisen

2015: Hæderspris fra Overlæge Th.E. Hess Thaysen og hustrus Fond

2019: Distinguished Investigator-legat fra Novo Nordisk Fonden

2021: Ridder af Dannebrogordenen

1992-2021: Over 200 publikationer i internationale tidsskrifter, som er blevet citeret over 20.000 gange i andre artikler.

»Jeg var den første til at beskrive, at hepatitis C-virus har seks hovedtyper. Senere er der kommet nummer syv og otte til, men de har ikke nogen stor epidemiologisk betydning. Der er seks af stor klinisk betydning i verden,« siger han.

Hans tidlige opdagelser gjorde det bl.a. muligt for virksomheder at udvikle meget præcise diagnostiske tests for HCV. Opdagelserne havde også i høj grad klinisk relevans.

»Midt i 1990’erne begyndte man at bruge interferon sammen med ribavirin og fandt, at de kun kunne kurere op mod halvdelen af patienterne med genotype 1, hvis behandlingen varede i 12 måneder, men langt flere med genotype 2 eller 3 med kortere behandling,« fortæller han og nævner, at næsten halvdelen af de danske patienter har genotype 3. Resten har primært genotype 1.

»Hvis man behandlede i seks måneder, så blev næsten 80 pct. kureret, hvis de havde genotype 3,« siger han.

»Så det har stor betydning i klinikken, hvilken genotype af virusset patienten har.«

Identifikationen af genotyper understøttede også udviklingen af nye behandlinger, som i dag er meget effektive. De virker ved at stoppe virussets vækst.

»Hepatitis C-virus er et RNA-virus, og når det skal dele sig, så foregår det ikke integreret i cellekernen, men i cytoplasmaet, og de stoffer kan meget effektivt gå ind og inhibere virusdelingen. Så virus forsvinder, når der ikke kan dannes nye,« forklarer Jens Bukh.

De oprindelige vira dør, og her er forklaringen lidt mere usikker.

»Om vores immunsystem spiller en rolle for at udrydde de sidste, ved vi ikke med sikkerhed. Men vi ved, at virus bliver totalt hæmmet.«

Nødvendigheden af kloner

Det gælder alle genotyper, men der er stadig store forskelle, bl.a. i spørgsmålet om de forskellige typers evne til at udvikle resistens.

»Nu har vi pan-genotypiske stoffer, men der er ingen tvivl om, at der er øget resistensudvikling, f.eks. i genotype 3. Og så er der også varianter, som fra naturens side har en vis resistens over for disse stoffer. Men vi har nu to eller tre kombinationsbehandlinger, som er utroligt effektive.«

Næste store gennembrud kom, da Jens Bukh arbejdede på at frembringe kloner af virusset, så det blev muligt at forske i det i laboratoriet. Det lykkedes for flere varianter i forskningsarbejder publiceret i årene 1997-2000, igen for fleres vedkommende i PNAS.

Kloner af virus var nærmest en nødvendighed, fordi HCV ikke opfører sig som de fleste andre vira.

»F.eks. SARS-virus kan gro på celler, men vi kan ikke tage virusprøver fra patienter med hepatitis C og smide dem på nogle celler. De gror ikke. Så vi måtte udvikle nogle kloner. Det er kloner, hvor vi fra et plasmid i laboratoriet kan generere RNA-virusgenomer. Vi brugte så dyr til at vise, at klonerne var infektiøse (smitsomme, red.), men i dag er vi på grund af vores banebrydende forskning i laboratoriet på Hvidovre Hospital i stand til at gro alle seks hovedgenotyper i celler,« siger Jens Bukh.

»Dette arbejde har de sidste ti år ført til publikationer i bl.a. PNAS, Hepatology, Gastroenterology og Gut.«

De infektiøse kloner gjorde det muligt for forskerne at udvikle såkaldte eksperimentelle systemer af cellekulturer – dvs. cellekulturer, hvor virus-RNA-genomet formerer sig, eller hvor der dannes nye viruspartikler – som bl.a. gav medicinalvirksomheder mulighed for at teste og videreudvikle nye og bedre lægemidler, der igen betød, at man i højere grad end før kunne tilpasse behandlingen, f.eks. ved at kombinere forskellige midler. En form for personlig medicin, om man vil.

At virus nu kan dyrkes i et laboratorium, er også en forudsætning for, at der kan udvikles en vaccine.

Over dammen og tilbage igen

Jens Bukhs indsats er leveret i løbet af et arbejdsliv, der indtil videre har delt sig stort set lige over mellem den amerikanske forskningshøjborg på det medicinske felt, National Institutes of Health (NIH) i Maryland, og Hvidovre Hospital/Københavns Universitet.

Hvordan han overhovedet blev forsker, og hvordan han oven i købet havnede i USA, er lidt af en hovsa-fortælling.

Egentlig drømte den unge Jens Bukh, som blev læge fra Københavns Universitet i 1989, om at blive kirurg, og han skulle i det, der dengang hed turnus – nu KBU – hos mave-tarm-kirurgerne på Rigshospitalet.

Men lige inden havde han et lægejob på et par måneder på Hvidovre Hospitals hepatologiske afdeling. Og hvad enten det nu var et rent tilfælde, eller at nogle af de daværende overlæger spottede et forskertalent i Jens Bukh, som han ikke selv anede noget om, så blev han en dag spurgt, om han kunne tænke sig at lave noget forskning.

HCV var blevet identificeret samme år, og Jens Bukh skulle kigge nogle patientjournaler igennem for at lede efter infektion med dette nyopdagede virus.

Han blev så optændt af det arbejde, at han selv efter, at hans turnus på Riget var startet, brugte sin fritid på at cykle ud til Hvidovre og lede videre. Og han fandt bl.a. ud af, at der var en klar sammenhæng mellem et større alkoholforbrug og at have kronisk hepatitis C.

»Der var mere progression af sygdommen, hvis man samtidig havde et større alkoholforbrug,« fortæller han.

Det må have imponeret cheferne på Hvidovre, for de gav ham muligheden for at komme til NIH i USA i et par måneder for at lære noget mere om hepatitis C.

Så han skippede resten af sin turnus på Riget, droppede tanken om at blive kirurg og drog vestpå.

»Og derovre fandt jeg vel ud af, at jeg havde en vis tæft for mikrobiologiske studier,« som han siger.

Så de planlagte ‘par måneder’ endte med at blive til 15 år.

De rigtige mennesker

Han kom tilbage til Danmark i 2006 både af familiehensyn, men også fordi KU og Hvidovre Hospital præsenterede ham for et attraktivt jobtilbud.

Hvis man skal kontrollere virus på verdensplan, så er der kun én effektiv måde at gøre det på, og det er med en vaccine

Jens Bukh, overlæge på Infektionsmedicinsk Afdeling, Hvidovre Hospital

»Københavns Universitet og Hvidovre Hospital var i stand til at sætte et joint venture op, så jeg kunne se et perspektiv i at lave basal forskning i en klinisk sammenhæng,« siger han.

»Det translationelle felt mellem basal og klinisk forskning – det følte jeg mig hjemme i.«

Fra universitetets og hospitalets side kan det også have spillet en rolle, at de ganske enkelt havde holdt et godt øje til Jens Bukhs nordatlantiske karriere, hvor han bl.a. blev leder af sit eget forskerhold på NIH.

»Det er nok en blanding af en interesse i selve feltet og en erkendelse af, at forskning altså bliver flyttet af mennesker,« siger Jens Bukh selv.

»Du skal have de rigtige mennesker.«

Det gælder selvsagt også de personer, Jens Bukh selv har rekrutteret. Han startede på Hvidovre med kun to medarbejdere. Begge er der stadig. Den ene, Judith Gottwein, blev professor i 2019. Den anden, Troels Scheel, er lektor i programmet. Derudover tæller staben i dag 50 flere lektorer, adjunkter, postdoc. fellows, ph.d.-studerende – herunder en række læger – og laboranter.

Jens Bukhs og CO-HEP’s forskning er nu ikke alene rettet mod at muliggøre nye behandlinger. Resistens er også et af de emner, der står i forreste række.

»Mit bidrag til klinikken er indirekte at have bidraget til, at der er blevet udviklet stoffer til behandling, og at jeg har været med til at lave de systemer, der skal til. Og sekundært, at jeg har været med til at udvikle systemer med selve virusset, der gør, at vi kan følge meget tæt, hvordan det virker i laboratoriet og danner resistens. Så vi har i samarbejde med klinikerne på afdelingen set på, hvordan stofferne virker, og hvad der gør, at de ikke virker, så virusset kom tilbage,« siger Jens Bukh.

De ‘systemer’, som Jens Bukh omtaler, er populært sagt samlinger af cellekulturer, der betyder, at man kan gå i laboratoriet og finde ud af i en petriskål, om virus bliver inhiberet eller danner resistens mod et stof, forklarer han.

»Det var i sig selv banebrydende forskning at frembringe de cellekulturer, for med hepatitis C-virus kan man ikke som med f.eks. SARS tage prøver fra en patient og dyrke dem på celler.«

Kan ligge i dvale i årevis

Et andet emne, som står højt oppe på Jens Bukhs to do-liste, er udvikling af en vaccine.

’Dansk klinisk forskning i verdensklasse’

I denne serie zoomer Dagens Medicin ind på dansk klinisk topforskning med international impact. Her portrætterer vi en række hjemlige forskningsmiljøer, der har haft stor betydning for menneskers liv og helbred, ikke kun i Danmark men også internationalt.

Ved udvælgelsen har vi især lagt vægt på, at forskningen har medført konkrete forbedringer for patienterne. I den proces har vi fået bistand af en af de personer herhjemme, der ved mest om at vurdere forskning og dens kvalitet, Niels-Henrik von Holstein-Rathlou, senior vice president i Novo Nordisk Fonden. Ved hvert projekt er der anført, om det har fået støtte fra fonden. Uanset finansieringskilder har det ikke haft indflydelse på vores udvælgelse.

Tidligere portrætter:

29. april: Dansk Hovedpinecenter

28. maj: CRIC – Collaboration for Research in Intensive Care

3. september: Børnecancer, Rigshospitalet

15. oktober: Når forskning er en hjertesag

Jens Bukh tror ikke på, at det er nok at have fundet behandlinger, der kan kurere patienterne, for at få bugt med virusset og de sygdomme, det kan føre til. Og da slet ikke på verdensplan.

Bl.a. fordi HCV er et virus, der kan ligge og gemme sig i kroppen i årevis uden at skabe den store ravage, inden patienterne overhovedet bliver diagnosticeret. Det betyder både, at antallet af patienter nok i virkeligheden er højere end f.eks. WHO’s tal indikerer, og at der hele tiden kommer flere til, end man regner med.

Desuden er virus i stand til at variere sig og danne nye former, som ikke kan behandles på samme måde eller lige så godt som de tidligere varianter. Det er samme proces, som også ses hos SARS-CoV-2, også kendt som coronavirusset.

»Hvis man skal kontrollere virus på verdensplan, så er der kun én effektiv måde at gøre det på, og det er med en vaccine,« siger Jens Bukh.

Alene det faktum, at nogle mennesker kommer sig helt automatisk og af sig selv efter en infektion med HCV, indikerer, at en vaccine burde være realistisk.

»Ca. 25 pct. af patienterne kan slå virusset ned selv, og det viser, at det er muligt,« siger Jens Bukh.

Der har været flere forsøg, hvor forskere bl.a. har prøvet at stimulere immunforsvarets T-celler, så virusset kan bekæmpes ad den vej, men Jens Bukh holder mere på en anden hest.

»Personligt tror jeg, at vejen frem er neutraliserende antistoffer mod overfladeproteinerne i virusset (de såkaldte spikes, red.). Der er to: envelope 1 og 2, og de danner en meget kompleks form i viruspartiklen. Det er svært at genskabe den form, men vi har initiativer i gang,« siger han.

De to spikes i HCV menes at spille en væsentlig rolle for, hvordan virus trænger ind i værtscellen.

»Lige nu ser det lovende ud. Vi kan danne antistoffer i mus, men der er mangel på dyremodeller. Der er ikke nogen ud over chimpanser, der kan smittes med hepatitis C. Så næste skridt, når vi har en vaccinekandidat, er at afprøve den klinisk direkte på mennesker.«

Men I har jo mus?

»Vi har en lille musemodel, som har en human lever, men ikke noget immunsystem. Vi kan forhindre en infektion i denne model med antistoffer fra vaccinerede mus, men vi kan ikke se, om vaccinen beskytter.«

Den brede forskning

Hvorfor rammer virus ikke flere dyr?

»Hepatitis C-virusset er totalt afhængigt af adskillige molekyler, der udtrykkes i leverceller. Virusset er totalt afhængigt af mennesket. Det replikerer kun i mennesker eller chimpanser, ikke engang rhesusaber kan det replikere i.«

Der findes vira, der ligner HCV, og som kan inficere forskellige andre dyr.

»Vi har brugt disse i et vist omfang i HCV-forskningen, blandt andet i forskning i mus publiceret i Science i 2017, men de er og forbliver substitutter for den ægte vare,« siger Jens Bukh.

Og da forsøg med chimpanser i dag ikke er muligt i EU, og stort set heller ikke bruges andre steder, er der efter Jens Bukhs mening ingen vej uden om kliniske forsøg på mennesker, og gerne hurtigt.

»Det, der skal til, er en hurtigere proces fra udvikling til klinisk afprøvning. Førhen var det meget svært at gå direkte i klinikken med sådanne vacciner. Vi kan håbe, at SARS-CoV-2 har vist os, at vi måske godt kan være lidt mere direkte med kliniske forsøg.«

Forskerne jager et mål, der hele tiden bevæger sig, og som de forsøger at indhente ad forskellige veje.

Jens Bukhs forskning borer sig mere og mere ned i detaljerne med hensyn til, hvordan HCV opfører sig, ikke mindst i forhold til den værtscelle i mennesket, som det har koloniseret.

»Der er et felt, hvor vi ser på, hvordan virus interagerer med værtscellen. Jeg tror på, at det er der, vi skal finde løsninger. Virus kan ingenting selv, det er afhængigt af værtscellen, og der finder vi en masse viden,« siger han.

»Det er selve genomet af virus, der binder til forskellige molekyler. Og der er virusproteiner, der interagerer med vores proteiner.«

Der er også viden at hente ved at forske i sygdomsprocessen og på immunforsvarsfeltet.

»Og endelig er der selve behandlingen. At forstå, hvorfor behandling virker og hvorfor ikke. Og hvordan sikrer vi mod resistens?«

Naiv, men god drøm

Fra hans synspunkt er denne type forskning af stor betydning, ikke kun for HCV. Det har forskning i dette virus vist før.

»Jeg føler jo, at hepatitis C-forskning har bidraget meget til de ting, som er tilgængelige for at behandle SARS-CoV-2,« siger han.

»Aktiviteten med at lave stoffer mod hepatitis C har ført til stoffer mod alle mulige targets. Remdesivir blev f.eks. udviklet til hepatitis C. Men man kunne ikke finde ud af at lave det til en pille, så det endte med en rolle her.«

Remdesivir, som gives intravenøst, bruges bl.a. til behandling af indlagte COVID-19-patienter.

Også den hurtige udvikling af vacciner mod SARS-CoV-2 trækker på forskning alle mulige steder fra.

»Man skal være klar over, at det skyldes, at nogle forskere har lavet et kæmpe forarbejde. Bl.a. var der nogle, der havde lavet detaljerede studier af spike-proteiner og fået dem modificeret i en form, der gav rigtigt godt immunforsvar. Det havde de gjort ved at arbejde med andre virusser, der havde overfladeproteiner. Dem kunne de så genfinde i SARS-CoV-2-sekvensen.«

»Der var også nogle, der havde udviklet og optimeret messenger RNA-vaccinesystemet. Det var de to ting, der kom sammen. Det siger noget om, at det er vanskeligt at forudse, hvilken forskning der vil blive aktuel eller væsentlig. Mange holdt op med SARS-forskning, da den oprindelige form forsvandt i løbet af kort tid. Heldigvis var der nogle, der blev ved med at forske, selv om virus ikke var der mere,« siger Jens Bukh.

Så bredden i forskningen er alfa og omega.

»Set med mine øjne bør man støtte voldsomt op om den frie forskning, så man sikrer, at man har initiativer på en række områder. Der må satses på at identificere targets, dvs. viruselementer, som man kan angribe, og som måske er fælles for virus,« siger han.

»Så kan man ligesom med Remdesivir udvikle stoffer, der virker mod mange forskellige virus, og så kan man hive dem ned fra hylderne og bruge dem, når et nyt virus kommer. Man må have en hel vifte af ting, man kan gøre. Så er man klar.«

Han selv ser forventningsfuldt frem til at finde flere targets at rette behandling mod.

»Hvis noget af det, som vi laver nu, lykkes, så finder vi et nyt target, som aldrig er set før, og som gør, at vi kan påvirke virusset og så hele vejen til klinikken kan se, at det virker. Det er drømmetanken,« siger Jens Bukh.

Og nu vi er ved drømme, nærer Jens Bukh faktisk en, der er endnu større.

»Jeg har en måske naiv drøm om, at vi ender med at have fundet et target, som er fælles for alle virusser. Så kan vi lave et stof mod det,« siger han.

»Det target findes måske ikke, selvom der er kendte targets, der deles af flere virus. Men det er en god drøm.«

Mindre problem i Danmark, stort problem på verdensplan

Ifølge Statens Serum Institut diagnosticeres der årligt kun 150-200 mennesker her i landet med smitsom leverbetændelse, type C eller hepatitis C. I 2018 blev der f.eks. fundet otte patienter med sygdommen i dens akutte form, mens 179 fik diagnosen kronisk hepatitis C.

Så det er en af de mindre kendte sygdomme herhjemme, selvom over 10.000 danskere har kronisk hepatitis C. Men på verdensplan er den et betragteligt problem. Både fordi infektionen med hepatitis C-virusset (HCV) kan føre til dødelige sygdomme som skrumpelever og leverkræft, og fordi sygdommen i ca. tre ud af fire tilfælde bliver kronisk. Patienter skal således gå til behandling og kontrol regelmæssigt og fylder derfor mere i de respektive sundhedsvæsener, end deres antal alene egentlig tilsiger.

Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har inden for de seneste år meldt forskellige vurderinger ud af, hvor mange mennesker verden over er inficeret med dette virus. I et faktablad fra juli i år vurderes antallet af kroniske patienter til 58 mio., og WHO estimerer også, at der hvert år kommer omkring 1,5 mio. nye kroniske patienter til. Hertil kommer de akutte tilfælde, og nogle estimater når helt op på 77 mio. inficerede.

Antallet af dødsfald er også svært at kvantificere, men under alle omstændigheder ikke just i småtingsafdelingen. WHO vurderer i faktabladet fra juli, at der i 2019 døde 290.000 mennesker globalt på grund af hepatitis C. Andre estimater peger på ca. 400.000 dødsfald om året forårsaget af dette HCV.

HCV overføres via blod. I Danmark er det ofte stiknarkomaner, der får infektionen, f.eks. ved at deles om kanyler. Virus kan også overføres via ubeskyttet sex, der giver rifter, ligesom blodtransfusioner tidligere, før der blev indført screening, var en hyppig smittevej. Injektioner med inficerede sprøjter, tatoveringer og akupunktur kan også bane vej for virusset.

I dag kan op mod 95 pct. af patienterne med hepatitis C kureres. Den store udfordring består derfor primært i at få sygdomstilfældene opsporet og diagnosticeret, så patienterne kan komme i behandling.