Forskere finder mulig akilleshæl i coronavirus

På Hvidovre Hospital udfører man lige nu et klinisk forsøg, hvor man med et lægemiddel, der oprindeligt blev udviklet til behandling af influenza A og Parkinsons sygdom, forsøger at få skovlen under COVID-19.

Vores resultater fra laboratoriet viser, at amantadin kan hæmme nogle ionkanaler i coronavirus. Viser det klinisk randomiserede forsøg det samme, kan midlet formentlig hurtigt komme i brug, fordi det allerede er godkendt til behandling af andre sygdomme

Mette M. Rosenkilde, professor, Biomedicinsk Institut KU

Det drejer sig om lægemidlet amantadin.

Amantadin har været på markedet i 45 år, men kan pludselig få en helt ny rolle i den igangværende pandemi, fordi forskere fra Københavns Universitet har opdaget, at lægemidlet blokerer for nogle nyopdagede ionkanaler i coronavirus (SARS-CoV-2).

Når ionkanalerne ikke virker, som de skal, er det som at kappe et ben af virus. Den bliver dårligere til at smitte mennesker og gøre os syge. Det er i hvert fald lægernes forhåbning og det, som det klinisk randomiserede studie, der bliver afsluttet til foråret, skal vise.

»I kampen mod COVID-19 kigger mange forskere og læger på muligheden for at genanvende lægemidler, der er udviklet til behandling af helt andre sygdomme. Her viser vores resultater fra laboratoriet, at amantadin kan hæmme nogle ionkanaler i coronavirus og derved stække virussen. Viser det klinisk randomiserede forsøg det samme, kan midlet formentlig hurtigt komme i brug, fordi det allerede er godkendt til behandling af andre sygdomme,« forklarer en af forskerne bag opdagelsen, professor ved Biomedicinsk Institut ved Københavns Universitet Mette M. Rosenkilde.

Forskningen er netop i dag offentliggjort i Nature Communications Biology.

Fandt to potentielle mål for lægemidler

Forud for det kliniske studie på Hvidovre Hospital er gået flere måneders arbejde, hvori forskerne fra Københavns Universitet har gransket SARS-CoV-2’s arvemasse.

Helt specifikt har forskerne været på jagt efter ionkanaler, som kan være potentielle lægemiddelmål.

Fra udbruddene med to andre former for coronavirus, SARS i 2002 og MERS i 2012, ved forskere, at coronavirus er i besiddelse af forskellige ionkanaler, der potentielt set kan gøre dem sårbare.

For SARS og MERS og for den sags skyld også SARS-CoV-2 gælder det, at de alle tre udtrykker ionkanaler i form af Protein E og Protein 3a på overfladen af de inficerede celler, og at virus er afhængige af disse proteiner for at kunne fungere ordentligt.

Forskerne bag det nye studie ønskede at finde ud af, om SARS-CoV-2 indeholder flere ionkanaler, som man kan ramme med medicin.

I forskningen gennemgik forskerne hele den genetiske kode for SARS-CoV-2 for at finde frem til gener for den proteinstruktur, der danner en alfa-helix.

Alfa-helixer findes typisk i proteiner, der går på tværs af cellemembraner, herunder også i ionkanaler, og på den måde kunne forskerne identificere to yderligere ionkanaler, som SARS-CoV-2 muligvis er afhængig af. Det drejer sig om ionkanalerne ORF7b og ORF10.

»Vi vidste i forvejen, at coronavirus har to af denne type overfladeproteiner, og så har vi i dette studie identificeret yderligere to, der ser interessante ud,« siger Mette M. Rosenkilde.

Lægemiddel blokerer for to ionkanaler i coronavirus

Efter forskerne havde identificeret de i alt fire ionkanaler, som SARS-CoV-2 ser ud til at være afhængig af, gik de på jagt i store lægemiddeldatabaser efter allerede godkendte lægemidler, der er målrettet kanalerne.

Vi var faktisk en smule forundrede over, at ingen havde lavet de her studier før. Rigtig mange forskere leder efter potentielle antivirale lægemidler blandt allerede eksisterende medicin, men ingen havde førhen undersøgt amantadin

Mette M. Rosenkilde, professor, Biomedicinsk Institut KU

Undersøgelsen afslørede, at lægemidlet amantadin rammer ikke bare én, men to af ionkanalerne, og forhindrer dem derved i at virke korrekt.

Det bekræftede forskerne også i forsøg med celler fra frøers æg. Forskerne udtrykte de fire ionkanaler fra SARS-CoV2 i frøers æg, og når de behandlede cellerne med amantadin, stoppede ionkanalerne med at virke.

»Vi var faktisk en smule forundrede over, at ingen havde lavet de her studier før. Rigtig mange forskere leder efter potentielle antivirale lægemidler blandt allerede eksisterende medicin, men ingen havde førhen undersøgt amantadin,« siger Mette M. Rosenkilde.

Hun fortæller dog også, at der faktisk har været tre undersøgelser, som har indikeret, at lægemidlet måske kan have en effekt ved smitte med COVID-19.

De to af studierne er fra Polen, og heri har forskere set antydninger af en beskyttende effekt af amantadin hos personer med Parkinsons sygdom, som tog lægemidlet på grund af deres neurologiske sygdom. Det tredje studie er fra Mexico City, hvor forskere har screenet bredt for effekter af alle mulige lægemidler på risikoen for sygdomsforværring. Også her stak amantadin ud.

Ingen af studierne er dog placebokontrollerede kliniske studier, hvilket er nødvendigt, hvis et lægemiddel skal godkendes til behandling.

Klinisk forsøg er i gang

For at tage det næste skridt har forskerne fra Københavns Universitet i samarbejde med læger fra Hvidovre Hospital igangsat et prospektivt randomiseret, dobbeltblindet og placebokontrolleret klinisk studie med 242 patienter med et positivt testsvar for COVID-19.

Patienterne er konstateret smittet, men ingen af dem har alvorlig sygdom ved forsøgets begyndelse.

Denne del af forskningsarbejdet bliver ledet af professor og overlæge Nina Weis fra Infektionsmedicinsk Afdeling.

På Hvidovre Hospital bliver patienterne enten behandlet med amantadin eller placebo, og efterfølgende undersøger forskerne, om der er forskelle i sygdomsforløbet mellem de to grupper.

Forskerne undersøger også, om amantadin har effekt på risikoen for at udvikle senkomplikationer til smitte med COVID-19. Det gør de ved at følge patienterne i 90 dage.

De første 130 patienter er allerede behandlet, og fire til otte personer bliver hver dag inkluderet i studiet. Under forudsætning af at inklusionen fortsætter med denne inklusionshyppighed, forventer forskerne, at forsøget afsluttes til foråret. Til den tid vil det stå klart, om amantadin har en plads i COVID-19-behandlingen eller ej.

»Vi håber selvfølgelig på, at amantadin har en effekt, men vi er også meget varsomme med at sige noget, som kan få folk til at forsøge sig med lægemidlet på egen hånd. Vi ved ingenting endnu, men vi håber på, at vores forsøg kan kaste lys over, hvad potentialet er,« siger Mette M. Rosenkilde.