CHIP associeres med nedsat nyrefunktion i stor befolkningsundersøgelse

De kroniske myeloproliferative neoplasier (MPNs) er erhvervede stamcellesygdomme, som genetisk er karakteriseret ved såkaldte “driver mutationer” som JAK2V617F, CALR og MPL. Kronisk inflammation er en helt essentiel drivkraft inden for MPN-sygdommenes klonale evolution og ekspansion.

EHA 2021:

Find alle vores artikler fra dækningen af årets EHA her.

MPNs udvikler sig fra klonal hæmatopoiese af ukendt betydning (CHIP), hvor personer præsenterer med leukæmi-associerede mutationer, men uden hæmatologisk cancersygdom.

De involverede leukæmi-associerede mutationer er også forbundet med øget risiko for hjerte-karsygdom, senere udvikling af blodkræft og andre kræftformer, og nu viser ny dansk forskning netop præsenteret på EHA, at CHIP-CALR også er associeret med reduceret eGFR som proxy for nedsat nyrefunktion.

Det er interessant, når vi faktisk observerer, at også de CALR-positive borgere har øget inflammation i kroppen og nedsat nyrefunktion

Morten Kranker Larsen, ph.d.-studerende, og Institut for Klinisk Medicin ved Københavns Universitet

»Forskning inden for CHIP-mutationer og progressionen fra CHIP til en række inflammationsmedierede sygdomme som kardiovaskulære sygdomme, nedsat nyrefunktion og blodkræft er forholdsvist ny. Derfor er vores viden også begrænset. Vores resultater er interessante, fordi andre studier viser, at den klonale ekspansion ofte er hurtigere hos CALR-positive personer end JAK2V617F-positive personer over tid. Det er interessant, når vi faktisk observerer, at også de CALR-positive borgere har øget inflammation i kroppen og nedsat nyrefunktion,« fortæller en af forskerne bag det nye studie, ph.d.-studerende Morten Kranker Larsen fra Hæmatologisk Afdeling, Sjællands Universitetshospital, Roskilde, og Institut for Klinisk Medicin ved Københavns Universitet.

Få med MPN-mutationer havde fået stillet en MPN-diagnose

I studiet har Morten Kranker Larsen taget udgangspunkt i de 19.958 personer, som har deltaget i Næstved Befolkningsundersøgelsen.

Et tidligere molekylærgenetisk studie af deltagerne afslørede, at 613 var JAK2V617F-positive, mens 32 var CALR-positive. Begge mutationer er associeret med MPNs, men kun 16 havde fået stillet en MPN-diagnose og blev derfor udelukket fra studiet.

Tilbage stod Morten Kranker Larsen med en CHIP-kohorte på 629 personer med leukæmi-associerede mutationer, men tilsyneladende uden sygdom.

Efterfølgende stillede forskerne spørgsmålet, om det at have en CHIP-mutation uden at præsentere med MPN er associeret med nedsat nyrefunktion. Det gjorde forskerholdet ved at måle CHIP-kohorten op imod en alders- og kønsmatchet kontrolgruppe på 19.313 personer.

Resultatet af undersøgelsen viste for det første, at personer med CALR-mutationer havde nedsat eGFR svarende til nedsat nyrefunktion på -10 pct. Derimod fandt forskerne ikke, at JAK2V617F var associeret med nedsat eGFR.

»Det er spændende og ret opsigtsvækkende, fordi normalt er CALR ikke i klassisk forstand betegnet som CHIP, og her finder vi 28 personer, der er CALR-positive og har nedsat eGFR,« siger Morten Kranker Larsen.

Personer med CHIP skal opspores langt tidligere

Når det drejer sig om patienter med MPNs, er de ofte karakteriseret ved en række inflammationsdrevne komorbiditeter, og flere studier har identificeret en negativ association mellem ratioer for blodcelletal som mål for inflammation og nedsat nyrefunktion hos MPN-patienter.

I det nye studie har Morten Kranker Larsen derfor undersøgt sammenhængen i sin CHIP-kohorte.

Når vi nu ved, at CHIP-mutationer kan associeres med både nedsat nyrefunktion, kronisk inflammation, hjerte-karsygdomme, tromboser, risiko for udvikling af blodcancer samt anden cancer, bør vi igangsætte en langt tidligere opsporing med et klart forebyggende potentiale

Morten Kranker Larsen, ph.d.-studerende, Sjællands Universitetshospital, Roskilde, og Institut for Klinisk Medicin ved Københavns Universitet

Her udregnede forskerne en såkaldt neutrofil til lymfocyt-ratio som et proxymål for kronisk inflammation og fandt, at den var signifikant øget hos personer med JAK2V617F og CALR. Samtidig var ratioen negativt associeret med eGFR.

»Det betyder, at når vi finder en øget ratio hos personer med CHIP-mutationen, kan vi bruge det som proxy for kronisk inflammation, og det er samtidig negativt associeret til nedsat nyrefunktion. Når ratioen stiger, falder eGFR,« siger Morten Kranker Larsen.

Han vurderer, at der kan være kliniske implikationer i fundet, og at resultaterne derfor skal valideres i en større kohorte.

»Kan vi genfinde resultatet, er spørgsmålet, hvad vi vil gøre med det koncept, som vi lige nu kalder for CHIP. Det molekylærgenetiske studie viser jo netop, at de kroniske MPN-sygdomme er markant underdiagnosticeret med mindst 10.000 borgere i Danmark, som har udiagnostiseret kronisk blodkræft,« siger Morten Kranker Larsen.

Når vi nu ved, at CHIP-mutationer kan associeres med både nedsat nyrefunktion, kronisk inflammation, hjerte-karsygdomme, tromboser, risiko for udvikling af blodcancer samt anden cancer, bør vi igangsætte en langt tidligere opsporing med et klart forebyggende potentiale. Identifikation af borgere med CHIP-mutationer har et stort præventivt potentiale i fremtiden.«