Mutationer i PIGA er årsag til visse former for hæmokromatose

Arvelig hæmokromatose er den mest almindelige genetiske sygdom hos personer med vestlig baggrund. Hvis sygdommen ikke behandles, kan jernoverbelastning hos den ældre del af befolkningen lede til progressiv organsvigt, herunder hjertesvigt, diabetes, leversygdom og kræft.

EHA 2021:

Find alle vores artikler fra dækningen af årets EHA her.

Ud over de former for hæmokromatose, som opstår sent i livet, findes der også former af sygdommen, som opstår i barndommen eller i ungdommen.

I et nyt studie har forskere identificeret en form for hæmokromatose, som skyldes mutationer i PIGA-genet, der hjælper til med at forankre proteiner til cellemembranen.

I alt har forskerne fundet PIGA-mutationer hos tre unge patienter med neurologisk sygdom, og forskerne har derefter brugt CRISPR-teknologi på leverceller med PIGA-mutationer for at kortlægge de patologiske mekanismer.

Forskningen er netop præsenteret på den årlige kongres for European Hematology Association (EHA) af studiets hovedforfatter, læge Oriana Marques fra Universitätsklinikum Heidelberg i Tyskland.

Peger på sygdomsmekanisme

Studiet viser, at deletion af PIGA-genet forhindrer cellemembraner i at binde hemajuvelin, der er et protein, som faciliterer dannelsen af aktive knogle-morfogene receptorkomplekser. Disse receptorkomplekser signalerer til cellerne, at de skal øge produktionen af hepcidin, der er et leverhormon, som regulerer jernkoncentrationen i blodet.

Derfor resulterer manglen på PIGA i reduceret hepcidin-ekspression, hvilket bidrager til jernoverbelastning hos forsøgsdeltagerne.

Ydermere blev aktiviteten af et andet protein, ceruloplasmin, der er en jernoxidase, som hjælper cellerne med at eksportere jern, også hæmmet. Det kan bidrage til intracellulær jernophobning og frigivelse af toksiske former for jern, hvilket ydermere kan forstærke jernoverbelastningen i blodet.

»Samlet set identificerer vores forskning en ny form for arvelig hæmokromatose blandt unge, og vi identificerer også den molekylære sygdomsmekanisme ved at demonstrere, at to proteiner, der er involveret i jernhomeostasen, bliver inaktive ved mutationer i PIGA. Denne nye kobling peger på et behov for klinisk vurdering af potentiel jernoverbelastning i patienter med PIGA-mutationer,« skriver forskerne i deres studie.

Kilde: European Hematology Association