Mutationer forudsiger effekt af MRD-guidet ibrutinib plus venetoclax-behandling til CLL-patienter

Behandling af patienter med relaps eller refraktær kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) med ibrutinib plus venetoclax har vist sig at øge patienternes progressionsfrie overlevelse, men den efterfølgende vedligeholdelsesbehandling med ibrutinib er associeret med forskellige bivirkninger og koster sundhedssystemet mange penge.

Derfor er der også et ønske om at se, om nogle patienter måske kan undlade vedligeholdelsesbehandlingen med ibrutinib.

Det potentiale blev undersøgt i HOVON141/VISION-studiet, hvori forskere undersøgte, om de patienter, som efter 15 cyklusser med behandling med venetoclax plus ibrutinib ikke havde målbar restsygdom (var MRD-negative), kunne stoppe vedligeholdelsesbehandling med ibrutinib, uden at det kostede på overlevelsen eller den progressionsfrie overlevelse.

Studiet viste, at den progressionsfrie overlevelse 12 mdr. efter behandlingsstop var 98 pct., men efter 51 mdr. måtte 40 pct. af de patienter, som var stoppet i behandlingen med ibrutinib, genbehandles med ibrutinib på grundt af målbar restsygdom (MRD2).

Nu viser et nyt studie, at man måske skal skele til mutationsstatus i givne gener for bedre at kunne identificere de patienter, som formentlig kan undlade vedligeholdelsesbehandlingen med ibrutinib, og de patienter, som lægerne måske skal holde ekstra godt øje med og måske endda behandle yderligere, selvom de er i fortsat behandling med ibrutinib.

Forskningen er netop offentliggjort på den årlige kongres for American Society of Hematology (ASH), der løber af stablen i disse dage i San Diego, USA.

»Vi kan med standard biomarkører som TP53– og IGHV-mutationsstatus ikke identificere de patienter, som formentlig kan stoppe behandlingen med ibrutinib, når de er MRD-negative. Nu er vi så gået tilbage i vores data og har undersøgt, om mutationsstatus i en række andre gener har betydning for overlevelsen og progressionsfri overlevelse hos både de patienter, der var MRD-negative og MRD-positive efter behandlingen med 15 cykler venetoclax plus ibrutinib,« forklarer en af forskerne bag studiet, læge og ph.d. Christian Brieghel fra Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme.

Mutationer reducerer overlevelse og PFS

I HOVON141/VISION-studiet deltog 225 patienter, og af dem har forskerne undersøgt data på 175.

Heraf var 55 MRD-negative efter behandlingen med venetoclax plus ibrutinib og blev randomiseret til ibrutinib eller behandlingsstop, mens 120 patienter var MRD-positive og fortsatte i behandlingen med ibrutinib.

Læs hele dækningen af ASH 2024her.

Forskerne identificerede i alt 397 kræftrelevante mutationer, herunder mutationer i SF3B1 (hos 27 pct. af patienterne), TP53 (20 pct.), ATM (20 pct.), NOTCH1 (19 pct.), BIRC3 (17 pct.), BCOR (9 pct.), NFKBIE (7 pct.), XPO1 (7 pct.), MGA (7 pct.), DDX3X (6 pct.), MED12 (6 pct.), BRAF (6 pct.), FBXW7 (6 pct.), POT1 (5 pct.) og ZMYM3 (5 pct.).

Forskerne fandt, at mutationer i generne BCOR, CCND2, NRAS og XPO1 (betegnet BCNX), blandt 17 pct. af patienterne var associeret til ringere overlevelse og progressionsfri overlevelse, også selvom patienterne ikke havde TP53 forandringer.

2/30 BCNX-patienter havde en TP53 mutation, men ingen havde samtidig del(17p). TP53 mutation og del(17p) kaldes tilsammen for TP53 forandringer.

Da forskerne lavede en samlet mutationsscore over de fire gener, så de, at mutationer i generne var associeret til mere end fire gange forhøjet risiko for sygdomsprogression og død.

Mutationerne havde betydning for overlevelse og progressionsfri overlevelse i både de MRD-negative patienter i begge behandlingsarme og hos de MRD-positive patienter.

»Det er et markant resultat, som kan have betydning for, hvordan vi går til behandlingen af disse patienter. Det betyder at vi kan identificere patienter, hvor 15 måneders ibrutinib plus venetoclax ikke er nok, uanset om patienterne har restsygdom eller ej,« siger Christian Brieghel.

Der skal måles på MRD-status og mutationer

Ifølge Christian Brieghel kan der være flere interessante perspektiver i resultaterne.

Er en patient med relaps eller refraktær CLL MRD-negativ efter behandling med ibrutinib plus venetoclax, kan det være, at man skal skele til mutationsstatus, inden man beslutter sig for, om patienterne skal undlade vedligeholdelsesbehandlingen med ibrutinib eller ej.

Selvom patienterne opnår MRD-negativitet, skal BCNX-muterede patienter måske fortsætte behandling med ibrutinib eller et andet lægemiddel, måske et CD20-antistof eller et lægemiddel målrettet XPO1.

Ligeledes peger resultaterne ifølge Christian Brieghel i retning af, at for de patienter, der er MRD-positive efter behandlingen med ibrutinib plus venetoclax, er det måske ikke tilstrækkeligt at fortsætte vedligeholdelsesbehandling med ibrutinib, hvis de er positive for nogle af de nævnte mutationer.

Det kan være, at denne gruppe skal have yderligere behandling.

»Det peger på, at patienter med disse mutationer skal have yderligere behandling, uanset om de er MRD-positive eller MRD-negative. Det er noget, der selvfølgelig også skal undersøges i andre datasæt, før det kan blive klinisk relevant. Det kræver dog også, at vi skal have laboratorierne med på at lave de her MRD-målinger, der skal til for at kunne guide behandlingen af denne patientgruppe. MRD-guidet behandling bliver med overvejende sandsynlighed virkeligheden for patienter med CLL på et tidspunkt,« siger Christian Brieghel.

Han uddyber, at det vil være meget relevant at identificere de patienter, som ikke har behov for yderligere behandling med ibrutinib, da et andet studie fra HOVON141/VISION, der bliver præsenteret på ASH, viser, at det gavner patienternes livskvalitet, samtidig med at det er billigere for samfundet.