ASH-højdepunkt understreger vigtigheden i at dykke ned i detaljerne af kliniske forsøg

I december 2022 afholdt American Society of Hematology (ASH) deres årlige kongres, hvor forskere fra hele verden præsenterede det nyeste af det nyeste inden for hæmatologisk forskning.

Et af de mest spændende studier var det såkaldte ALPINE-studie, som vakte tilhørernes opmærksomhed og også trak store overskrifter i tidsskrifter verden over.

I ALPINE-studiet blev patienter med tilbagevendt eller behandlingsrefraktær kronisk lymfatisk leukæmi (CLL) eller småcellet lymfocytær lymfom (SLL) behandlet med enten zanubrutinib eller ibrutinib i et head-to-head-studie mellem de to BTK-hæmmere.

Resultatet af studiet viste, at behandling med zanubrutinib ledte til bedre progressionsfri overlevelse sammenlignet med ibrutinib og muligvis også bedre overlevelse.

Ifølge overlæge på Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme Carsten Niemann skal man dog altid sørge for at komme helt ned i data og ikke bare tage pålydende fra en kongrespræsentation for gode varer uden også at dykke ned i data fra publiceringen af resultaterne fra studiet i et peer-reviewed tidsskrift.

Carsten Niemann har gjort begge dele.

»Når man kigger på data i den videnskabelige publikation i forhold til data fra præsentationen på ASH, er der en lille forskel. Den lille forskel betyder blandt andet, at der hos højrisikopatienter blev præsenteret en signifikant forskel mellem behandling med zanubrutinib og ibrutinib på ASH, men ikke i studiet publiceret i New England Journal of Medicine. Den slags detaljer er vigtige at have for øje, når man sammenligner to lægemidler fra samme lægemiddelklasse,« siger han.

Flotte data på ASH

I APLINE-studiet deltog 652 patienter med tilbagevendt eller behandlingsrefraktær CLL eller SLL. Patienterne blev randomiseret 1:1 til behandling med zanubrutinib eller ibrutinib og fortsatte behandlingen indtil sygdomsprogression eller uacceptabel toksicitet.

Det vigtige er derfor ikke, om patienterne har sygdomsprogression, sådan som ALPINE ser på forskellen mellem de to behandlinger, men hvornår patienterne er nødt til at gå i gang med en ny behandling. De data kunne være rigtig interessante at se på

Carsten Niemann, overlæge, Rigshospitalets Afdeling for Blodsygdomme

Patienterne blev opdelt efter blandt andet alder, refraktær status og del(17p)/TP53 mutationsstatus.

Tidligere har forskerne bag ALPINE meldt ud vedrørende det primære endepunkt i studiet, hvilket var samlet responsrate. Det faldt ud til fordel for zanubrutinib, og i den nye præsentation havde forskerne så taget fat på undersøgelsen af en eventuel forskel i progressionsfri overlevelse.

Resultatet af studiet viser, at efter 2,5 år oplevede patienter i behandling med zanubrutinib signifikant højere responsrater og bedre progressionsfri overlevelse. Den mediane progressionsfrie overlevelse ved behandling med ibrutinib var 35,0 mdr., mens den ved dataudtræk ikke var opnået ved behandling med zanubrutinib.

Resultatet var gældende på tværs af alle undersøgte subgrupper af patienter.

Efter to år var 79 pct. af patienter i behandling med zanubrutinib stadig i live uden tegn på tilbagefald mod 67 pct. af patienter i behandling med ibrutinib.

Ifølge forskerne bag ALPINE er resultaterne af en karakter, der bør få klinisk betydning:

»Zanubrutinib forbedrede ikke bare responsraten, men også den progressionsfrie overlevelse sammenlignet med ibrutinib, herunder i vores højrisikopatienter. Progressionsfri overlevelse er praktisk talt den gyldne standard for effektivitet, så vores data antyder, at zanubrutinib børe være standardbehandlingen i denne setting,« fortalte ph.d. Jennifer Brown fra Dana-Farber Cancer Institute og Harvard University i en pressemeddelelse fra ASH.

Mindre forskel i videnskabelig publikation

Carsten Niemann vil dog ikke drage så bombastiske konklusioner som Jennifer Brown, efter han har været nede i detaljerne i de peer-reviewede resultater i New England Journal of Medicine (NEJM).

Både når det gælder progressionsfri overlevelse, progressionsfri overlevelse blandt højrisikopatienter og forekomsten af forskellige bivirkninger, blandt andet atrieflimren, var der i præsentationen af data fra ALPINE på ASH en mere udtalt fordel hos patienter i behandling med zanubrutinib i forhold til behandling med ibrutinib sammenlignet med i NEJM.

»Det skyldes blandt andet, at nogle grafer i præsentationen kun gik til 50 pct. fremfor til 100 pct., og der ikke var inkluderet konfidensintervaller. For højrisikopatienter var det signifikante ved fordelen helt forsvundet. Der er stadig en forskel på nogle målepunkter, men den er snævret ind, så der ser ud til at være mindre forskel i endepunkterne ved de forskellige behandlinger, når man ser på data i tidsskriftet,« siger Carsten Niemann.

»Tilbage står vi med, at der måske er en lille forskel i progressionsfri overlevelse, som for nogle grupper ikke er statistisk signifikant, at der ingen statistisk signifikant forskel er i overlevelse, og at der formentlig kun er lidt færre bivirkninger relateret til hjertekarsystemet forbundet med brugen af zanubrutinib fremfor ibrutinib. Det peger ikke overbevisende på, at zanubrutinib naturligt skal afløse ibrutinib eller acalabrutinib i behandlingen af denne patientgruppe.«

Vigtigt at undersøge, hvornår man skal behandle med hvad

Selvom gennemgangen af data fra tidsskriftet måske kan se ud, som om det piller lidt af glansen af præsentationen på ASH, er det ifølge Carsten Niemann ikke den måde, hvorpå man skal kigge på data.

Han pointerer i stedet, at det er supergodt, at vi nu har endnu en BTK-hæmmer tilgængelig til patienter med CLL eller SLL, og at der er en klar gavnlig klasseeffekt af lægemidlerne frem for en betydelig forskel mellem dem. Han mener dog også, at det er nødvendigt med flere studier til at belyse, hvordan man blandt andet kan identificere patienter med øget risiko for bivirkninger associeret til hjertet ved den ene behandling fremfor den anden.

»Jeg synes ikke, at ALPINE er skuffende, men studiet understreger, hvor vigtigt det er at være nede i detaljerne af data. Det understreger også, at BTK-hæmmere, hverken zanubrutinib eller ibrutinib, er løsningen som langvarig behandling til patienter med CLL eller SLL og relaps. Vi skal se på, hvordan vi kan give det til patienter i kombination med andre effektive behandlinger, som for eksempel BCL2-hæmmeren venetoclax, i en tidsbegrænset periode, så vi kan mindske de kardielle bivirkninger,« siger Carsten Niemann og fortsætter:

»Og så skal vi også bruge sundhedsdata til at finde de patienter, der har gavn fremfor risiko af den bestemte behandling. Med zanubrutinib, Ibrutinib og acalabrutinib står vi en luksussituation, fordi vi nu har flere gode behandlinger frem for at se det som én behandling, der skal erstattet en anden.«

Han uddyber, at da ibrutinib kom på markedet i 2013, var det oprindeligt tiltænkt som livslang behandling, men det har nu vist sig, at patienter typisk afbryder behandlingen efter tre år på grund af bivirkninger frem for sygdomsprogression, når de blev behandlet uden for kliniske forsøg.

»Det vigtige er derfor ikke, om patienterne har sygdomsprogression, sådan som ALPINE ser på forskellen mellem de to behandlinger, men hvornår patienterne er nødt til at gå i gang med en ny behandling. De data kunne være rigtig interessante at se på, men de er desværre ikke med i hverken præsentationen fra ASH eller i tidsskriftet,« siger Carsten Niemann.

Tilknytninger

Følgende tilknytninger til relevante virksomheder er indberettet til Lægemiddelstyrelsen i 2021, 2022, 2023:

• Carsten Utoft Niemann: AbbVie (forskning, advisory board, undervisning), AstraZeneca (forskning, advisory board), Takeda (advisory board), CSL Behring (konsulent), Octapharma (forskning, undervisning), Roche (undervisning), Eli Lilly (advisory board), Janssen Cilag (advisory board).